Bilgi

15.6.1.13: Melanosit Uyarıcı Hormon (MSH) - Biyoloji

15.6.1.13: Melanosit Uyarıcı Hormon (MSH) - Biyoloji


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Melanosit uyarıcı hormon, adını melanositler üzerindeki etkisinden alır: siyah pigment içeren deri hücreleri, melanin. Çoğu omurgalıda MSH, orta lob tarafından üretilir. hipofiz bezi. Kararma, melanin granülleri olarak adlandırılan özel melanositlerin dalları boyunca yayılmış olarak ortaya çıkar. melanoforlar.

Sağdaki fotomikrograf, hücrelerin dalları boyunca dağılmış melanin ile bir kurbağanın derisindeki melanoforları gösterir. Bu etki MSH tarafından üretilir. Pigment hücrelerin merkezine çekildiğinde cilt rengi açılır.

  • Granüller, motor olarak kinesin kullanılarak mikrotübüller boyunca dışarı doğru taşınır.
  • Bir miyozin tarafından taşınan hücrenin aktin açısından zengin çevresinde toplanırlar.
  • Granüller, motor olarak dynein kullanılarak mikrotübüller boyunca hücrenin merkezine geri taşınır.

Yukarıdaki fotoğraf, sağdaki kurbağaya küçük bir doz MSH ​​enjekte edildikten birkaç dakika sonra çekildi. MSH'ye yanıt mitoz sırasında oluşmaz; muhtemelen mitotik iğin çalışması için dyneinleri ve kinesinleri olan mikrotübüllere ihtiyaç vardır.

Bronzlaşma

proopiomelanokortin (POMC), adrenokortikotropik hormonun (ACTH) sentezlendiği aynı öncü molekül ayrıca iki MSH formu üretir. Onlardan biri, α-MSH, ACTH'nin amino terminalindeki ilk 13 amino asitle aynıdır. α-MSH insanlarda bronzlaşmadan sorumludur.

  • Ultraviyole ışık cilt hücrelerine (keratinositler) çarptığında, transkripsiyon faktörü p53'ü aktive eder.
  • p53, POMC'yi kodlayan genin transkripsiyonunu açar.
  • POMC proteininin bölünmesi
    • α-MSH. Bu, hücrelerden salgılanır ve yakındaki melanositleri (böylece bir parakrin etkisi) sentezlemek için uyarır. melanin melanozom adı verilen paketlerde Melanozomlar, çekirdek üzerinde koruyucu bir başlık oluşturdukları cilt hücrelerine aktarılır. Bu kapak, çekirdek içindeki DNA'yı ultraviyole radyasyonun zararlı etkilerinden korumaya yardımcı olur.
    • ACTH. Bu kana salgılanır ve adrenal korteksten glukokortikoid salınımını uyararak cilt iltihabını azaltmaya yardımcı olabilir.
    • β-endorfin. Bu Mayıs güneş yanığı ağrısını bastırmaya yardımcı olur. Farelerde (ve belki de insanlarda), UV ışığına maruz kalındığında β-endorfin seviyesindeki artış, mu (µ) reseptörlerini aktive eder - opiyatların bağlandığı reseptörlerin aynıları. Bu, benzer bağımlılık davranışına yol açar - fareler UV maruziyeti arar ve β-endorfin bağlanması bloke edildiğinde (nalokson tarafından) geri çekilme belirtileri gösterir.

α-MSH'nin sentetik bir versiyonunun enjeksiyonları melanotan ben ayrıca cildi koyulaştırır. Bu, ultraviyole ışığa maruz kalma riski olmadan bronzlaşmak için melanotan kullanma olasılığını artırır. MSH'nin Melanotan II adlı ikinci bir sentetik versiyonu da erkek gönüllülerin cildini koyulaştırdı. Beklenmedik bir şekilde, birçoğunun penis ereksiyonları geliştirmesine de neden oldu. Bu, iktidarsızlığı tedavi etmek için MSH kullanma olasılığını artırdı.

MSH ve iştah

İnsanların hipofiz bezlerinde ara lob yoktur ve MSH bizim için dolaşımdaki bir hormon olmayabilir. Yine de, α-MSH etki ettiği beyindeki POMC nöronları tarafından üretilir. iştahı bastırmak. Bazı aşırı obezite vakaları beyindeki mutasyonlara kadar takip edilmiştir. alıcı a-MSH için. Muhtemelen bu insanlar, α-MSH'lerinin iştah bastırıcı etkisine cevap veremiyorlar.


Kan Şekeri Testi

15. hipofiz bezi: AKA: hipofiz veya ana bez
- hormonları diğer çeşitli bezleri düzenler
- küçük boyutlu
-beynin tabanında bulunur
- hipotalamus tarafından kontrol edilir
2 loba bölünmüştür: ön ve arka

16.Pozitif geri besleme döngüsü: -Yapılan miktar uyarıya bağlıdır
Örn: anne sütü üretimi

17.arka: 2 hormon depolar

18.prostaglandin: -amino asitler ve protienlerden oluşur
-hücre zarından kolayca geçemez
-hücre yüzeyine bağlanır ve hücre içindeki G proteinlerini aktive eder
-EX: norepinefrin, epinefrin, dopamin ve amp serotonin

19.sex organları: yumurtalıklar ve testisler

20.steroidal: -yağda çözünür
-hücre zarlarını kolayca geçer
-EX: östrojen, progesteron, testosteron ve amp kortizol

21.testisler: -skrotal kese içinde bulunur
-vücut dışında asılı

22.timus: - kelebek şeklinde
-kalbin üstünde bulunur
- yaşlandıkça küçülür
-hormon üretir
-lenf içerir

23.tiroid: - metabolizmayı düzenleyen hormonlar üretir ve kan dolaşımındaki Ca'yı azaltır
-İsthmus (küçük doku tabakası) ile birbirine bağlanan 2 lobdan oluşur
- gırtlağı çevreler
- düzgün çalışması için iyot gerektirir
-aşağıda bulunabilir:
*iyotlu tuz, kabuklu deniz ürünleri, yumurta, günlük, yosun gibi deniz yosunu = en doğal form
-Denizden gelen şeyler en çok iyot içerir, ardından hayvan ve sonra bitki
______________________________________

Adrenal Bez: Adrenal Korteks::
1. Glukokortikoidler
= kortizol
- ilaç formunda hidrokortizon olarak bilinir
- vücudun birçok fizyolojik aktivitesinde yer alır:
+ BP, Kan şekeri, metabolizma, iltihabı azaltma, hafıza oluşumu, Tuz ve H20 dengesi, fetüsün gelişimini destekler
+ Bu, vücudun strese tepkisine nasıl yardımcı olur?
- şekeri arttırır, sindirimi engeller, büyümeyi engeller, üremeyi engeller, bağışıklık tepkisini engeller

2. mineralokortikoidler
= aldosteron
- Na ve H2O'nun tutulması yoluyla BP'yi düzenler:

3. androjen
= testosteron
- Cinsel özelliklerin, uyarılmanın ve ilginin gelişmesine ve akne oluşumuna yardımcı olur.
- ERKEKLER:
= yüz, koltuk altı, göğüs ve kasık kılları
= ses tellerini uzatır ve kalınlaştırır = derin ses
- KADINLAR:
= Göğüs, koltuk altı ve kasık kılları
= meme gelişimi
= Östrojen için ÖNEMLİ öncü
Testosteron olmadan kadınların östrojeni olmaz

2.Adrenal Bez: Adrenal Medulla: - Epinefrin (adrenalin)
- Norepinefrin (noradrenalin)
= SNS ile aynı etki
- aşağıdakileri artırmak: kalp hızı, solunum hızı ve kan basıncı
- vücudu stresli bir duruma hazırlamak

3. Ön Hipofiz Bezi: Adrenokortikotropik Hormon (ACTH): - adrenal korteks tarafından kortizol salgılanmasını uyarır
- patlama halinde, genellikle sabahları daha yüksek olarak serbest bırakılır.

4.Ön Hipofiz Bezi: Büyüme Hormonu (GH): - AKA. Somatotropik Hormon (SH)
- Sorumluluklar:
= Kas ve kemiğin büyümesi ve gelişmesi
= doku ve organların korunmasına yardımcı olur
Çocuklukta Çok Önemli

5.Ön Hipofiz Bezi: Tiroid Uyarıcı Hormon (TSH): - Tiroide hormon salgılamasını söyler.
- HATIRLAMAK:
= Laboratuvar yüksek, hastaya hipotiroidizm teşhisi kondu
= laboratuvar düşük, hastaya hipertiroidizm teşhisi konur

6.Kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH): ACTH salınımını uyarır

7.östrojen: - kadınlarda birincil seks hormonu
- 3 tip:
yumurtlamadan önce adet döngüsünün ilk yarısına hakim
- Dan sorumlu:
= erkeklerde ve kadınlarda kemik sağlığı
= ikincil cinsiyet özellikleri hanın dişileri
= sperm olgunlaşmasının düzenlenmesi
= kolesterolü kontrol etmeye yardımcı olur

8.Follikül Uyarıcı Hormon (FSH): - Kadınlarda şunları destekler:
= yumurtlamadan önce yumurtalıkta foliküller ve yumurta gelişimi
- Erkeklerde şunları teşvik eder:
= testislerde testosteron üretimi.

9.Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH): FSH ve LH salınımını uyarır

10.Büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH): GH salınımını uyarır

11. hipotalmus: - bunların hepsinin ön hipofiz üzerinde etkileri vardır

12.Luteinzing Hormon (LH): - Kadınlarda aşağıdakileri uyarır:
=yumurtlama
= progesteron ve östrojen üretimi
- Erkeklerde teşvik eder
= testislerden testosteron salınımı.

13.Melanosit Uyarıcı Hormon (MSH): - Melanini sentezler ve deri hücrelerine dağıtır.
= bu ten rengine yardımcı olur

14.diğer hormonlar: - kalp:
- atriyal natriüretik peptit - kan basıncını düşürür
H2O ve Na atılımı
- böbrekler
= eritropoletin
*RBC'lerin üretimini teşvik etti

15. Yumurtalıklar: - östrojen
- progesteron
her ikisi de rahim duvarının kalınlaşmasında anahtar rol oynar

16.Pankreas: - langerhans adacıkları aşağıdakileri salgılar:
1. insülin: beta hücreleri tarafından salgılanır
- kan şekeri seviyesini düşürür
- şekeri enerjiye dönüştürür
- Daha sonra kaslarda ve karaciğerde depolanan glikojen
2. glukagon: alfa hücreleri tarafından salgılanır
- kan şekeri seviyesini yükseltir
- Protein sentezini yavaşlatır ve glikojeni glikoza dönüştürür.
3. Somatostalin: delta hücreleri tarafından salgılanır
- Pankreastan salınır ve insülin ve glukagon salınımını engeller. Bu, kişinin hipo veya hiperglisemiye sahip olmasını önler.

17.Paratiroid: Parathormon (PTH): - Kandaki Ca ve fosfor dengesini korur
- Ca düşükse kan, osteoklast salınır ve kemik dokusunu parçalayarak Ca'yı kana bırakır.
Bu neye karşı çalışıyor?
- Kalsitonin

18.pineal bez: - melatonin
= uyku/uyanıklık döngümüzü kontrol eder "sirkadiyen ritmi "

19.Arka Hipofiz: Antidiürektik Hormon (ADH): - AKA. vazopressin
- BP bakımına iki şekilde yardımcı olur
= böbrekler sıvı tutar
= kan damarlarını daraltır

20.Arka Hipofiz: Oksitosin: - kadınlarda aşağıdakileri uyarır:
= doğum sırasında uterus kasılmaları
= emzirirken süt akışı
- erkeklerde:
= sperm hareketine yardımcı olur
= testosteron üretimini etkiler
bu anne bebek bağına, güvenine, cinsel uyarılmaya ve kaygıya yardımcı olur.

21.progesteron: - baskın yumurtlama sonrası
- adet
= erkeklerde seviye düştüğünde oluşur
- hamileliği sürdürmek

22.Protaktin Hormonu (PRL): - Kadınlar hamileyken göğüs büyütme
- süt üretimi
- erkek ve kadınların cinsel davranışları
bir kadın hamile olduğunda bu seviye yükselir

23.ikincil cinsiyet özellikleri: 1. östrojen (kız) : göğüsler büyür, kasık kılları uzar. geniş kalçalar gelişir
2. Testosteron (erkek) : vücut kılları uzar, ses kırılır, kas büyümesi artar.

24.Somatostalin: GH salınımını engeller

25.testisler: - erkeklerde ikincil cinsiyet özelliklerinin gelişimi
- sperm gelişimi

26.timus: - timozin
= ergenliğe kadar üretilir
= WBC'lerden T-hücresi üretimini uyararak mücadeleyi azaltmaya yardımcı olur
= Lenf düğümlerinde kal

27.Tiroid: Kalsitonin: - Kandaki Ca seviyesini düşürür
- Kanda Ca yüksekse, osteoblastlar yeni kemik dokusu oluşturmak için fazla Ca'yı kullanır.

28.Tiroid: Triiyodotironin (T3) ve Tiroksin (T4): - sayı, düzgün çalışması için gereken iyot atomlarının sayısı ile ilişkilidir
- tiroid foliküllerinde depolanır
- vücuttaki her organ üzerinde bir etkisi var
- FONKSİYONLAR:
= vücudun metabolizmasını düzenler
= ölmekte olan hücrelerin değiştirilmesine yardımcı olur
= kas gücünü etkiler
Normal büyüme ve sinir sisteminin gelişimi için önemlidir

29.Tirotropin salgılatıcı hormon (TRH): TSH salınımını uyarır

1.Akromegali: -tipik olarak hipofiz tümörü olan erişkinlerde ortaya çıkar ve bu da çok fazla Büyüme Hormonuna (GH) neden olur.
-kemikler büyür ve deri kalınlaşır
*büyük eller ve ayaklar
* belirgin alın ve çene
-TEDAVİ vücuttaki GH'yi düşürmektir
*ameliyat
*ışınlama
*ilaçlar

2.ADDison hastalığı: AKA: adrenal yetmezlik
-kortizol ve aldosteron üretimi eksikliği
-adrenal bezlerde hasar olduğunda oluşur
BELİRTİLER
-kasıtsız kilo kaybı
- Düşük tansiyon, bayılmaya neden olur
-aşerme tuzu
-Kadınlar vücut kıllarında dökülme veya cinsel işlev bozukluğu yaşarlar.
TEDAVİ:
-hormon değiştirme ADD

3. Ezilme hastalığı: -Çok fazla ACTH salınır (adrenokortikotropik hormon)
NEDENLERİ:
-adrenal bez tümörü
-hipofiz bezi tümörü
-uzun süreli steroid kullanımı
TEDAVİ:
-tümörün çıkarılması
-tümörün radyasyonu
-adrenal bezlerin çıkarılması
BELİRTİLER:
-ay yüzlü
-bufalo hörgücü
-kollar ve bacaklar ince olacak
-büyük karın
-hiperkortizolizm- aşırı kortikosteroidler
-düzensiz adet görme *kadınlar
-cinsel dürtüde deneyim kaybı *erkekler

4.Diabetes Insipidus: -böbreklerin suyu ve tuzu geri ememediği zamandır
- ADH hiposekrasyonunun neden olduğu veya böbreklerin ADH'ye yanıt vermemesi
BELİRTİLER:
-aşırı idrara çıkma
-aşırı susuzluk
TEDAVİ:
-hormon tedavisi
- sıvı alımını artırmak
- tuz alımını azaltmak

5.Diabetes Mellitus: -yüksek kan şekeri seviyeleri ile karakterize kronik durum
1) Tip I
-insüline bağımlı
*pankreas HİÇBİR insülin yapmaz
-genellikle çocukluk döneminde gelişir
2) Tip II
-tedavi ağızdan alınan ilaçlar, diyet ve egzersiz değişiklikleridir
*pankreas biraz insülin yapar ama yeterli değildir
-Öncelikle 40 yaş üzerinde görülür, ancak başlangıçlı ergenler artıyor
-obezite ile bağlantılı
3) gebelik
-genellikle geçicidir, hamilelik sırasında ortaya çıkar.

6. Cücelik: NEDEN:
-Çocuklukta yeterince büyüme hormonu üretilmez. hipofiz bezindeki travmaya veya bir tümöre bağlı olabilir
BELİRTİLER:
-kısa boy
-anormal yüz özellikleri
-yarık dudak veya damak
-gecikmiş ergenlik
TEDAVİ:
-türüne göre ameliyat
-hormon tedavisi

7.Gigantizm: NEDEN:
-Çocukluk döneminde çok fazla büyüme hormonu üretilir. hipofiz bezi tümöründen kaynaklanabilir
BELİRTİLER:
-çok uzun
-Gecikmiş cinsel olgunluk
-kalın yüz kemikleri
-olası kas veya organ büyümesi
TEDAVİ:
-ameliyat
-ilaçlar
-radyasyon

8. Guatr: -tiroid bezinin büyümesi
NEDEN:
-diyette iyot eksikliği *deniz ürünleri
BELİRTİLER
- şişmiş boyun
TEDAVİ
-ilaçlar
-ameliyat

9.Hipertiroidizm: AKA: Graves Hastalığı
-otoimmün
-lab değeri düşük olacak
BELİRTİLER
-egzoftalmi (böcek gözleri)
-guatr
-aşırı sinirlilik
-sinirlilik
-kilo kaybı
-hızlı nabız
TEDAVİ
- tiroidin radyasyon veya çıkarılması
-ilaç kaldırma sonrası gerekli

10.Hipotiroidizm: -AKA:
Hashimoto Tiroiditi
Kretinizm- doğumdan önce veya hemen sonra ortaya çıkar.
Miksödem- şiddetli form, 50 yaş üstü kadınlar
-otoimmün
-lab değeri yüksek olacak
BELİRTİLER:
-tükenmişlik
-yavaş zihinsel işlev
-kaba günah
-kilo almak
-yavaş nabız
TEDAVİ
-Kahvaltıdan önce alınan yaşam için günlük hormon replasmanı

11.Polikistik Over Sendromu (PCOS): -kompleks hormonal metabolik ve üreme bozukluğu
- 1:10 kadını etkiler
-aşağıdakilere yol açar
*yumurtalık büyümesi
*yumurtalık kisti oluşumu
*düzensiz adet görme
* aşırı saç büyümesi ve akne
TEDAVİ
-doğum kontrolü
-metformin- artan diyabet riski
-spironolakton- saç büyümesine yardımcı olur
-yaşam tarzı değişikliği- diyet ve egzersiz
ARTAN RIDK
-şeker hastalığı
-HTN
-yüksek kolestorol
-depresyon
-endometriyal kanser

12.Uzun süreli stres nelere neden olabilir?: -Vücut onarımını yavaşlatan protein sentezini engeller.
-hastalık riskinin artması


Tanıtım

Fizyolojik koşullar altında, ağız epitelindeki melanosit sayısı ırk/etnik kökene bakılmaksızın aynı iken[1], ağız mukozasının rengi kişiden kişiye değişir ve vücuttaki melanositlerin sayısı ve melanojenik aktivitesi dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından belirlenir. epitelin bazal hücre tabakası, melanozomların sayısı, boyutu ve dağılımındaki farklılıklar, melanin tipindeki farklılıklar ve yoğun keratinize epitelin maskeleme etkisi[2-4]. Oral mukozanın melanin renklenmesindeki değişiklikler, dokuların vaskülarizasyon derecesinin bir arka planına ve kandaki hemoglobin düzeyine göre belirlenecektir[2].

Melanin içeren melanositler, görünür hiçbir melanin pigmentasyonu belirtisi göstermeyen oral mukozal bölgelerde bile epitelin bazal hücre tabakasında mevcuttur[5-7]. Oral melanositler melanin üretebilir veya üretmeyebilir, ancak deride olduğu gibi ürettikleri melanin miktarı genetik olarak belirlenir[2, 6]. Farklı ırk/etnik gruplardan kişiler arasında ve aynı ırk/etnik gruptan kişiler arasında melanin pigmentasyon derecesinde önemli farklılıklar vardır ve bu farklılıklar normaldir[2, 8, 9]. Oral mukozanın fizyolojik/ırksal melanin pigmentasyonu siyah kişilerde[7] yaygındır ve daha koyu tenli beyazlarda (Kafkasyalılar) açık tenli beyazlara göre daha sıktır[10]. Oral mukozal melanin pigmentasyonu yamalı veya tek tip olabilir ve en yaygın olarak diş etini etkiler[9].

Melanositler, melanozom adı verilen zara bağlı organellerde melanin üretirler. Melanozomlar, melanin biyosentezi, melanozomun yapısını korumak ve olgunlaşmamış pre-melanozomun melanin üreten olgun bir melanozoma olgunlaşması için gerekli tüm proteinlere ve enzimlere sahiptir[11, 12]. Melanozomlar hücre içinde olgunlaştıkça, mikrotübüller yoluyla melanositlerin uzun dendritlerinin yüzeylerine taşınırlar ve sonuçta 'keratinosit melanin ünitesindeki' keratinositlere transfer edilirler[11, 12]. Keratinositler içinde, melanin tercihen, nükleer DNA'yı ultraviyole (UV) radyasyondan koruyacak şekilde yönlendirilmiş supranükleer 'başlıklar' olarak bilinen koruyucu bariyerler oluşturan çekirdekler içinde lokalizedir[13].

Oral mukozanın melanin pigmentasyonundaki fizyolojik olmayan değişiklikler, genetik, metabolik, endokrin, kimyasal veya fiziksel faktörler, enfektif ajanlar ve inflamatuar veya neoplastik süreçlerle ilgilidir[6, 9]. Vakaların yaklaşık %30'unda hiperpigmentasyon bölgelerinde oral mukozal melanom geliştiği bildirilmiştir[2, 14]. Bununla birlikte, hiperpigmente pre-melanomun doğası belirsizdir.

Oral melanositlerin düzenlenmesi ve biyolojisi hakkındaki bilgilerimizin çoğu, histolojik ve ultra yapısal olarak benzer olan epidermal melanositler üzerine yapılan araştırmalardan elde edilen verilerden elde edilmektedir[15, 16]. Bununla birlikte, epidermal melanositlerden veri ekstrapolasyonu yaparken, bir kural olarak, fizyolojik koşullar altında oral mukozal melanositlerin metabolik olarak daha az aktif olduğu söylendiği akılda tutulmalıdır[6]. Bununla birlikte, bazı durumlarda oral melanositler doğal olarak metabolik olarak aktif olabilir ve diğer durumlarda, hormonlar, iltihaplanma veya yaralanma gibi çevresel tetikleyicilere yanıt olarak metabolik aktivitede bir artış olabilir[6].

Bu kısa derlemenin amacı, oral melanositlerin biyolojisi ve fizyolojisinin bazı yönlerini, melaninin işlevini tartışmak ve intraoral fizyolojik pigmentasyon kavramını eleştirel olarak değerlendirmektir.

Oral melanositlerin kökeni

Melanositler, nöral krestten kaynaklanan melanin üreten hücrelerdir[17]. Gelişme sırasında melanosit kök hücreleri nöral krestten cilde ve mukoza zarlarına göç eder. Aktif melanositler, kokleanın stria vaskülarisinde, leptomeninkslerde, beynin substantia nigra ve lokus koerulusunda ve henüz tam olarak tanımlanmamış bir dizi rol oynadıkları kalpte bulunur[13, 18].

Melanosit kök hücreleri kendini yenileme ve farklılaşma kapasitesine sahiptir ve bu nedenle olgun melanosit popülasyonunu koruyabilir. Epidermiste, melanosit kök hücreleri kıl foliküllerinin çıkıntı bölgesinde bulunur[19, 20], ancak ağız mukozasında bulundukları niş bilinmemektedir.

Epidermal melanosit kök hücreleri, olgun melanin üreten melanositlere farklılaştıkları kök hücre nişi olmadan yerleşen geçici amplifiye melanosit öncülerine yol açar[19, 21–24]. Kök hücre faktörü (SCF) ve onun tirozin kinaz reseptörü C-kit sinyal yolları, embriyogenez sırasında epidermal melanosit gelişimi için kritik öneme sahiptir[17, 20], çentik sinyal yolları yetişkin melanosit kök hücrelerinin korunmasında ve dolayısıyla melanosit homeostazı için gereklidir[17,20]. 20], endotelin 1, melanosit öncüllerinin farklılaşmasında rol oynar ve mikroftalmi ile ilişkili transkripsiyon faktörü (MITF), cAMP yanıt elemanı ile melanogenezde kritik bir rol oynar[25].

Deride, öncü melanositlerin dermisten epitelin bazal hücre tabakasındaki son varış yerlerine göçüne c-Kit/SCF, endotelin 1 ve 3, hepatosit büyüme faktörü (HGF) ve temel fibroblast büyüme faktörü (bFGF) aracılık eder. ). Bu öncül dermal melanositler, bazal membrandan geçerken, daha sonra epitelin bazal hücre tabakasındaki komşu keratinositlerle hücreler arası iletişimi kolaylaştıran E-kadherini eksprese eder[1]. Bazen epitele giden yolda melanosit öncüleri lamina propria/dermiste tutuklanabilir ve melanin üretme kapasitelerine sahip olduklarından kümelenirlerse nevüs oluştururlar[26]. Hem epitelin bazal hücre tabakasındaki hem de lamina propriada tutuklanmış olabilecek melanositlerin fonksiyonel aktivitesi, komşu fibroblastlardan gelen sinyallerden etkilenir[13, 27, 28].

Keratinosit-melanosit birimi

Olgun melanositler, epitelin bazal hücre tabakasında bulunan uzun dendritik hücrelerdir. Melanin biyosentezi ve melanozomların yapısal olgunlaşması için gerekli olan tüm proteinleri içerirler[12], bunlara triozinaz (TYR), tirozinazla ilişkili proteinler-1 (TRP-1) ve TRP-2, gp 100 ve melanom antijeni dahildir. T lenfositler (MART-1)[13, 29–31].

Epitelin bazal hücre tabakasında melanositlerin keratinositlere oranı 1:10[30] ile 1:15[6] arasında değişmektedir. Melanositler ve keratinositler epidermal melanin birimleri oluşturur, her birim bir melanosit ve yaklaşık 36 komşu keratinositten oluşan bir gruptan oluşur. Melanositler tarafından üretilen melanozomlar, bir melanositik dendritik süreç ağı aracılığıyla epidermal melanin ünitesinin keratinositlerine yayılır[25, 32]. Keratinositlerin melanozomları fagosite etme kapasitesi, keratinositlerin yüzeyindeki proteazla aktive olan reseptör 2'nin (PAR-2) aktivasyon derecesinden etkilendiğinden, keratinositlerin dendritik melanozom transferi süreci üzerinde bir miktar kontrolü olduğu görülmektedir[33] .

Keratinositlere aktarılan melanozomlarda bulunan biyolojik aracılar aracılığıyla melanositlerin, keratinositlerin[13] ve keratinositlerin fonksiyonel aktivitelerini etkileyebileceği öne sürülmüştür. üzerinden salgıladıkları bir dizi parakrin benzeri biyolojik aracılar, melanosit melanogenezini düzenleme kapasitesine sahiptir[13, 25, 34]. Bu aracılar, a-melanosit uyarıcı hormon (α-MSH), adrenokortikotropin hormonu (ACTH), β-endorfin, bFGF, endotelinler, HGF ve SCF'yi içerir[35].

Bununla birlikte, büyüme ve gelişmenin farklı aşamalarında keratinositlerin melanositlere oranı farklı olduğundan ve yetişkinlikte bu oran, yerel mikroçevrede salgılanan biyolojik aracılar tarafından belirlendiği için, böyle bir mekanik açıklama aşırı basitleştirmedir[33]. Ayrıca, epiteldeki melanositlerin sayısal yoğunluğu, deri veya ağız mukozasının farklı bölümlerinde ve farklı kişilerde aynı cilt veya mukoza bölgeleri arasında ırksal/etnik kökenlerine bakılmaksızın değişir[36]. Epiteldeki Langerhans hücrelerinin ve subepitelyal bağ dokusundaki fibroblastların, epidermal melanin ünitesinin fonksiyonel aktivitesini sürdürmede önemli bir rol oynadığı görülmektedir[30, 31, 33].

Melanositlerin keratinositlere yapışması, E-kadherin hücre adezyon moleküllerini birlikte eksprese ettikleri sıkı bağlantılar ve boşluk bağlantılarıyla olur. E-kadherin, melanosit proliferasyonunu baskılar, ancak mikroçevrede metabolik veya travmatik olarak tetiklenen olaylar nedeniyle E-kadherinden N-kadherine geçiş, melanositleri büyüme baskılamasından kurtarır. N-kadherin eksprese eden melanositler yuvalarda serbestçe çoğalabilir, göç edebilir ve kendi kendine toplanabilir ve uzun ömür sergileyebilir[32].

Oral melanositlerin işlevi

Melanositlerin işlevleri tam olarak anlaşılamamıştır, ancak ürettikleri melaninin cilt, saç ve göz rengini belirlediği[37] ve UV radyasyonu, reaktif oksijen türleri (ROS) ve serbest oksijen türleri gibi stres faktörlerine karşı koruma sağladığı açıktır. çevredeki radikaller. Melaninler ayrıca metal iyonlarını ayırma ve belirli ilaçları ve organik molekülleri bağlama kapasitesine sahiptir[32, 38].

Derinin ve muhtemelen ağız mukozasının herhangi bir pigmentli parçasının rengi, genetik olarak melanozomların sayısı ve boyutu ve ürettikleri melanin (eumelanin, feomelanin) tipi ile belirlenir. Çevresel faktörlerin cilt rengi üzerinde yalnızca değiştirici bir etkisi vardır, ancak evrimsel bir ölçekte bu etki daha derin bir etkiye sahip olabilir. Melanozomların boyutu değişir ve hem eumelanin hem de feomelanin içerir. Daha fazla, daha büyük eumelanin cilde koyu bir renk verir[33]. Küçük, az sayıda feomelanin içeren melanozom, açık ten ile ilişkilidir ve melanozomların boyut ve sayısının spektrumu ve melanozomlar içindeki eumelaninin feomelanin dengesi, diğer tüm renk varyasyonlarını belirleyecektir[32].

Melanin sentezi oksijene bağımlı bir süreç olduğundan, paradoksal olarak, melanositlerde birikebilen ve DNA hasarına neden olabilen ROS da üretir ve aslında UV radyasyonu, melanin ve daha özel olarak feomelanin biyosentezi sırasında ROS üretimini abartır[39]. Böylece, melanin hem antioksidan hem de ROS'a bağımlı sitotoksik özelliklere sahiptir[18].

Melanogenezin ara ürünleri olan kinonlar ve semikinonlar, sitogenetik kararsızlığa neden olma potansiyeline sahip toksik veya mutajeniktir[40] ve melanogenezin bir başka ara ürünü olan L-dopa, T lenfositler ve monositler tarafından proinflamatuar sitokinlerin üretimini inhibe etme ve böylece aşağı regüle etme kapasitesine sahiptir. bağışıklık ve inflamatuar yanıtlar[38, 40].

Dişeti epitelinin bazal hücre tabakasında bulunan melanositler tarafından üretilen melaninler, periodontal mikroçevrede dentogingival plak kaynaklı inflamasyon tarafından üretilen ROS'u nötralize etme kapasitesine sahiptir[16]. İlginç bir şekilde, yakın tarihli bir rapor, her iki denek grubunda karşılaştırılabilir dentogingival plak seviyelerine rağmen, pigmentli dişeti olan deneklerde, pigmentsiz dişeti olan kişilere kıyasla dişeti iltihabı belirteçlerinin azaldığını göstermektedir. Ancak sulkular ve birleşim epitelinin keratinize epitelin aksine genellikle melanosit barındırmadığı akılda tutulmalıdır[16].

Melanozomlar, a-mannosidaz, asit fosfataz, β-N asetilglikozaminidaz, β-galaktosidaz ve bakterileri parçalayabilen asit lipaz gibi lizozomal enzimler içerir[41]. Melanin, bakteri kaynaklı enzimleri ve toksinleri nötralize edebilir ve güçlü bağlama özelliklerine sahip olduğu için mikroorganizmalara karşı fiziksel bir bariyer görevi görebilir[41]. Ayrıca, melanositler antijen sunan hücreler gibi davranabilir, T-hücre proliferasyonunu uyarabilir ve mikroorganizmaları fagosite edebilir[32, 41]. Böylece, melanositler ve ürünleri, bakteri ve mantar mikroorganizmalarının çoğalmasını engelleme kapasitesine sahiptir[41].

Keratinositler epitelin hücre katmanları boyunca yükselir ve dökülürken, melanozomal membranları, dökülen yüzey hücrelerinin keratin filamentlerine dolanan melanin "toz" salınımı ile bozunmaya uğrar. Bu melanin tozu, patojenik kimyasalları, mikrobiyal toksinleri ve diğer biyolojik olarak aktif molekülleri etkisiz hale getirir[18]. Bu nedenle, melanositler ve melaninler, yüzeysel bakteriyel ve fungal enfektif ajanların ürünlerini nötralize etmede rol oynayan doğuştan gelen bağışıklık sisteminin ayrılmaz bir parçası olarak görülebilir [41].

Evrimsel bir bakış açısından, melanositlerin birincil rolünün melanin üretmek olmaması mümkündür, çünkü melanin organizmalara seçici bir avantaj sağlamaz, ancak melanin üretimi yalnızca ikincil bir uzmanlıktır, bu nedenle melanositlerin başka daha önemli başka özelliklere sahip olması gerekir. gerçekleştirmek için işlevler[13]. Derideki ve belki de oral mukozadaki melanositler, kortikotropin salma faktörü (CRF), proopiomelanokortin (POMC), ACTH, β endorfinler, a-MSH ve melanokortin-1 reseptörünü (MC1R) kodlayan genleri ifade eder. Deri melanokortin sisteminin bu elemanları, harici zararlı ajanları nötralize etme, lokal antimikrobiyal ve immün tepkilere aracılık etme ve lokal nosisepsiyona aracılık etme kapasitesine sahiptir[34, 42]. UV radyasyonu, kutanöz keratinositler ve melanositler tarafından CRF, POMC ve α-MSH üretimini indükleyerek, melanin biyosentezinde bir artışa yol açar[43], güneş radyasyonuna karşı koruma sağlar[13].

Melanosit türevli a-MSH, ACTH ve diğer POMC peptitleri, komşu melanositlerin MC1R'sini uyarır, ikinci haberci cAMP ve MITF'yi içeren hücre içi bir sinyalleşme kaskadı aktive eder[34]. α-MSH/MC1R/cAMP/MITF yolu, tirozin transkripsiyonunu kontrol eder ve bu nedenle melanogenez için gereklidir[25] ve ayrıca üretilen melaninin tipini ve miktarını belirler[1, 13].

Melanogenezin düzenlenmesi

Melanogenez, iki ana tip polimerik fenolik bileşik oluşturan amino asit tirozin ve türetilmiş aromatik bileşiklerin oksidasyon sürecini içerir. Siyah-kahverengi renkli büyük, düzensiz eumelanin granülleri ve sarı-kırmızı renkli daha küçük, daha düzenli feomelanin granülleri[41]. Melanositler, hem eumelanin hem de feomelanin üretme yeteneğine sahiptir ve belirli bir melanosit tarafından üretilen iki melaninin oranı, tirozinin, indirgeyici ajanların ve eksprese edilen pigment enzimlerinin türlerinin bir fonksiyonudur[1].

cAMP/MITF yolu yoluyla melanokortin sistemi, farklılaşmamış melanositlerin proliferasyonunu, tam olarak oluşmuş dendritik süreçlerle olgunlaşmalarını ve melanogenezin upregülasyonunu uyararak melanin oluşumunu arttırabilir[42, 44]. α-MSH, inflamatuar yanıtları baskılama kapasitesine sahiptir, çünkü proinflamatuar sitokinlerin genlerinin ekspresyonunu düzenleyen nükleer faktör-κB'yi (NF-κB) inhibe edebilir. Bu nedenle, melanojenezi uyaran melanokortin sisteminin aynı biyolojik aracısı, aynı zamanda inflamatuar yanıtları da aşağı regüle eder[33].

Epidermal adrenerjik sinyal yolunun cilt pigmentasyonunun düzenlenmesinde rol oynadığı görülmektedir. Epidermal melanositler, aktivasyonu melanin biyosentezinde bir artışa ve melanositik dendritlerin sayısında ve karmaşıklığında eşzamanlı bir artışa yol açan α1- ve β2-adrenoseptörlerini eksprese eder. α-MSH /MC1R/cAMP/MITF yolu gibi adrenalin/β2-adrenoseptör/cAMP/MITF yolu bu nedenle melanin üretimine ve dendritik dağılımına aracılık etme kapasitesine sahiptir[44].

POMC'den ayrılan bir opioid peptit olan β-endorfin, artan cilt pigmentasyonu ile pozitif olarak ilişkilidir. β-endorfin/μ-opioid reseptörü/PKCβ izoformu sinyal yolu eksprese edilir ve fonksiyonel olarak aktiftir, artan melanogenez ve dendrisite ile melanositlerin farklılaşmasına ve olgunlaşmasına aracılık eder[36, 45]. Bildiğimiz kadarıyla, oral epitelde melanogenez ile ilgili olarak melanokortin, adrenerjik ve opioid sistemlerin rolü bilinmemektedir.

Histamin ve araşidonik asit metabolitleri gibi inflamasyon aracıları melanogenezi tetikler[41] ve TNF-α ve IL-1α gibi inflamatuar sitokinler keratinositler tarafından melanojenik ajanların (SCF, HGF, bFGF, endotelinler) salgılanmasını indükler. Bu ajanlar birlikte, bazen oral liken planus[6] ve periodontal cerrahi sonrası iyileşme[47] gibi cilt veya oral mukozanın inflamatuar koşullarıyla [41, 46] bağlantılı olarak gözlemlenen melanin pigmentasyonunu açıklar.

Fizyolojik oral pigmentasyon

Variation in oral physiological melanin pigmentation is ascribable to variations in the activity of melanocytes in the basal cell layer of the oral epithelium. Such oral pigmentation is more common in darker-skinned persons regardless of their racial/ethnic origin[10, 16]. This strongly suggests that physiological oral pigmentation is determined by genetic factors associated with melanogenesis[15]. Microscopical examination of physiologically pigmented oral mucosae shows increased melanin in the basal cell layer and sometimes in the upper portion of the lamina propria within melanophages, or simply as extracellular melanin particles[15]. These microscopical features are very similar to those found in melanotic maculae and smoker’s melanosis[3].

Physiological oral pigmentation and pathological oral pigmentations that may be similar in appearance should be differentiated. Diseases that may be confused with physiological oral pigmentation include Addison’s disease, neurofibromatosis, oral melanotic maculae, oral mucosal melanoma, drug-induced oral mucosal pigmentation, and to a much lesser extent Kaposi sarcoma, vascular malformations and haemangioma of the oral mucosa[48].

Physiological melanin pigmentation of the oral mucosa affects males and females equally, as asymptomatic, solitary or multiple brown maculae with well-defined borders (Figure 1)[49]. It may involve any part of the oral mucosa (Figures 2,3,4), but most frequently the gingiva[3, 48, 50]. In the gingivae, pigmentation when it occurs, is most commonly bilaterally symmetrical and does not transgress the mucogingival junction (Figure 2)[3, 8, 9, 48, 51], and in such cases sometimes the free gingiva is not pigmented (Figure 5)[3, 7, 48]. Occasionally, the alveolar mucosa is affected, and again the mucogingival junction is not transgressed (Figure 6). Oral pigmentation gradually appears during the first two decades of life[48] but affected subjects may be unaware of it[48, 50].

Multiple, light brown maculae with well-defined borders on the gingiva.


Case Definition of CIRS

Chronic Inflammatory Response Syndrome (CIRS) is a syndrome which was originally described and expanded upon by Dr Ritchie Shoemaker in the late 90s. To date, there are over 1700 scientific articles on this condition.

CIRS is defined as a multi-symptom, multisystem illness caused by exposure to biotoxins or neurotoxins derived from a biological source. [1] It is associated with a well-defined set of abnormal biochemical disorders and test results in genetically susceptible individuals.

In a 2013 paper, CIRS was described as a chronic, progressive, multi-system, multi-symptom syndrome characterized by exposure to biotoxins, HLA genetic predisposition, altered innate and adaptive immunity, peripheral hypoperfusion at multiple sites and multiple hypothalamic-pituitary-end organ dysregulations. [2] This inflammatory dysregulation can affect every organ in the body and if left untreated, can become debilitating. Diagnosis begins with a history of symptoms suggestive of CIRS plus a history of exposure to a known trigger. Once these criteria are established, a set of specific diagnostic biomarkers is undertaken to establish the diagnosis.

Biotoxins are extremely small, fat soluble molecules capable of going from cell to cell through membranes without being carried directly in the blood stream rendering them impossible to find in the blood stream. Biotoxins can enter through inhalation, direct contact with contaminated water, ingestion, tick bites and spider bites. These biotoxins, in genetically susceptible people whose immune system (antibodies) do not recognize and tag them, lead to chronic inflammation and long lasting chronic illness. Biotoxins bind to certain surface receptors, particularly those on white blood cells (macrophages, monocytes and dendritic cells) called antigen presenting cells.

Pattern recognition receptors (PRRs) are a primitive part of the immune system. They are proteins expressed by cells of the innate immune system to identify two classes of molecules: pathogen-associated molecular patterns (PAMPs), which are associated with microbial pathogens, and damage-associated molecular patterns (DAMPs), which are associated with cell components that are released during cell damage or death. The microbe-specific molecules that are recognized by a given PRR are called pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and include bacterial carbohydrates (such as lipopolysaccharide or LPS, mannose), nucleic acids (such as bacterial or viral DNA or RNA), bacterial peptides (flagellin,

[1] Shoemaker RC, House D, Ryan J, Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) corrects chronic inflammatory response syndrome (CIRS) acquired following exposure to water-damaged buildings. Health, 20135 (3): 396-401

[2] Shoemaker R.C. Ryan JC Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) corrects chronic inflammatory response syndrome (CIRS) acquired following exposure to water-damaged buildings. Health 5 (3), 396-401

microtubule elongation factors), peptidoglycans and lipoteichoic acids (from Gram-positive bacteria), N-formylmethionine, lipoproteins and fungal glucans, mannans, and chitin.

Endogenous stress signals are called damage-associated molecular patterns (DAMPs) and include uric acid and extracellular ATP, among many other compounds.[1]

This binding releases specific amounts of inflammatory molecules, cytokines, complement and TGF beta-1- the innate immune system activation sequence. This inflammation is not specific and cannot remove the biotoxins but result in persistent inflammation and a syndrome now known as CIRS.

Unlike bacterial or viral pathogens, which can be identified in blood work, biotoxins cannot be identified by routine blood tests and therefore one needs to rely on identifying them via the damage they inflict on the immune system, neuropeptide hormones and end-organ hormone systems.

Keith Berndtson MD, describes the structure of biotoxins in his Chronic Inflammatory Response Syndrome essay.[2] For example, cell membranes depend on ion channels to transport potassium, sodium and calcium ions in and out of cells. Biotoxins show the structural forms of amphipathic ionophores, creating ion channels that disrupt cell electrodynamics and hence the battery-like charge, rendering the cell incapable of performing its energy producing functions derived from the ion pumps. They also behave as “rogue” ion channels.

Biotoxins have both water and fat-soluble capacities. Biotoxins nestle on the inner fat-soluble membrane of cells, thus showing a predilection for fatty tissue like the brain, nervous tissue and the autonomic nervous system. Thus, they disrupt cell function without destroying the cell as opposed to pore-forming toxins which create large holes in cell membranes, which are enough to kill the cell itself.

Cell-signaling is disrupted inside the cell by the disruption in the ion movement. The cell then triggers a defensive response by activating genes that code for inflammatory cytokines, on top of the already overworked innate immune system driven by CIRS. Elevated TGF beta-1 is a sign that the body is over revving from both an innate and an adaptive immune system T cell response.

CIRS biotoxins are first and foremost neurotoxins due to the fatty acid predilection with the brain being a common site, especially if there is porous blood-brain barrier. Cardiovascular and GI sites are also common organ sites due to the rich nervous innervation and the fact that these biotoxins reside intracellularly in the fatty acid membrane, not accessible in the blood stream. They are difficult to dislodge particularly when the adaptive immune system is not adequately working.

Originally, the case definition criteria included Tier One and Tier Two criteria. All tier-one criteria had to be met and three of the six tier- two criteria had to be met to confirm the condition. As research progressed and deeper insights were gained, Dr Shoemaker updated his case definition in 2006 by including Tier-Three criteria which described the response to successful treatment.

In 2008, the Government Accountability Office (GAO) issued their case definition, which was largely reliant on the published work of Dr. Shoemaker. It is the definition commonly used today. Dr. Scott McMahon at the 2016 Surviving Mold Conference at Irving, California, recommended that the GAO case definition be used in clinical practice.

[2] Berndtson K. Chronic Inflammatory Response Syndrome, 2013


Abstract

The purpose of this study was to examine the melanoma targeting and imaging properties of new 99m Tc-labeled lactam bridge-cyclized alpha-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) peptides using bifunctional chelating agents. MAG3-GGNle-CycMSHhex, AcCG3-GGNle-CycMSHhex, and HYNIC-GGNle-CycMSHhex peptides were synthesized, and their melanocortin-1 (MC1) receptor binding affinities were determined in B16/F1 melanoma cells. The biodistribution of 99m Tc-MAG3-GGNle-CycMSHhex, 99m Tc-AcCG3-GGNle-CycMSHhex, 99m Tc(CO)3-HYNIC-GGNle-CycMSHhex, and 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex were determined in B16/F1 melanoma-bearing C57 mice at 2 h postinjection to select a lead peptide for further evaluation. The melanoma targeting and imaging properties of 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex were further examined because of its high melanoma uptake and fast urinary clearance. IC50 values of MAG3-GGNle-CycMSHhex, AcCG3-GGNle-CycMSHhex, and HYNIC-GGNle-CycMSHhex were 1.0 ± 0.05, 1.2 ± 0.19, and 0.6 ± 0.04 nM in B16/F1 melanoma cells, respectively. Among these four 99m Tc-peptides, 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex exhibited the highest melanoma uptake (14.14 ± 4.90% ID/g) and fastest urinary clearance (91.26 ± 1.96% ID) at 2 h postinjection. 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex showed high tumor to normal organ uptake ratios except for the kidneys. The tumor/kidney uptake ratios of 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex were 2.50 and 3.55 at 4 and 24 h postinjection. The melanoma lesions were clearly visualized by SPECT/CT using 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex as an imaging probe at 2 h postinjection. Overall, high melanoma uptake coupled with fast urinary clearance of 99m Tc(EDDA)-HYNIC-GGNle-CycMSHhex highlighted its potential for metastatic melanoma detection in the future.


Sonuçlar

Effect of PTP20 on MC1-R receptor transactivation

The ability of the peptide to modulate the transactivation of MC1-R was evaluated after co-transfection of HEK293 cells. The dose-response of MC1-R receptor activation by the PTP20 is presented in Fig. 1. The maximum activation (137%) was obtained by 10 μM of peptide with an AC50 = 0.16 nM. The lower is the AC50, the better is the affinity of the molecule for its receptor.

Effect of PTP20 on melanin production

To investigate the peptide activity mediated by MC1-R, the effect of PTP20 on melanin production was analysed in human melanocyte culture. After 72 h of treatment, the peptide increased significantly melanin synthesis by 19% and 39% at the concentration of 10 −7 M and 10 −6 M, respectively (Fig. 2).

Effect of PTP20 on the enzymatic activity of catalase

Two different experimental approaches were used to evaluate the catalase activity. A preliminary assessment was done with the commercial kit ‘Amplex Red Catalase Assay' and allowed to demonstrate an increase of 10% in the enzymatic activity of catalase incubated with a 10 −5 M PTP20 solution.

The effect of PTP20 peptide on the enzymatic activity of catalase investigated by evaluation of intracellular levels of H2O2, using a fluorescent assay adapted to flow cytometry, stays in line with earlier finding. Indeed, the incubation of hair follicle dermal papilla cells for 18 h with PTP20 peptide resulted in a significant decrease of 30% in the intracellular level of H2O2 (Şekil 3).

Effect of PTP20 peptide on the enzymatic activity of SIRT1

A high-throughput HTRF SIRT1 assay was used to study the impact of PTP20 on the activity of SIRT1. The obtained results (Fig. 4) showed that the treatment of purified SIRT1 with PTP20 stimulated SIRT1 activity. Indeed, a significant increase from 12.5% to 16% in the measured activity was noted for PTP20 tested from 10 −9 M to 10 −5 M concentration, respectively.

Effect of PTP20 peptide on human hairs ex vivo

After 7 days of treatments with 10 −9 M of PTP20, a stimulation of hair melanosome biogenesis, eumelanin synthesis, and anti-oxidant activity was observed by immunostainings on human microdissected hairs. The expression of the melanosomal protein, Melan-A was slightly increased especially in the bulge area, a location of melanocyte stem cells. ifadesi α-MSH receptor, MC1-R, was also slightly increased whereas the expression of the Agouti signalling protein, ASIP/PARD3, was slightly decreased in the lower part of the hair follicle (lower root sheaths and bulb). Two other melanosomal proteins, tyrosinase-related proteins TRP-1 and TRP-2, were slightly induced in the upper root sheaths and the bulge, respectively. The anti-oxidant enzyme catalase, known to block the deleterious whitening effect of hydrogen peroxide in hair, was moderately increased in the lower root sheaths (Table 1 & Fig. 5).

Effect of PTP20 lotion observed during canlıda clinical study

After 3 months treatment with the lotion containing PTP20 active peptide, we observed a stimulation of melanosome biogenesis and eumelanin synthesis in plucked hairs by immunostainings. Indeed, MC1-R expression was slightly increased in the bulb and moderately in the lower root sheaths, whereas ASIP/PARD3 was moderately decreased in the lower root sheaths and bulb, in more than 50% of the volunteers (Table 2 & Fig. 6).

+ lower root sheaths (67% of volunteers)


4 DISTURBED SEROTONERGIC SIGNALING IN OBESITY AND THERAPEUTIC IMPLICATIONS

Obesity results from an energy intake that exceeds energy expenditure. In this regard, attenuated homeostatic inhibition and/or increased hedonic drive for energy consumption has been postulated to contribute to the consumption of food beyond homeostatic needs. Because serotonergic signaling fulfills an important role in the regulation of food intake, disruption in serotonergic signaling may contribute to the pathogenesis of disturbed feeding behavior in individuals with chronic overweight or obesity. Indeed, data from multiple studies indicate that serotonergic signaling is disturbed in animals and humans with obesity.

Hypothalamic baseline serotonin release is reduced in animal models of obesity. 154, 155 Feeding rats an obesogenic diet for 7 weeks results in changes in binding to 5-HT1 A, 5-HT1B, and 5-HT2A receptors (using quantitative autoradiography), 156 in accordance with reduced serotonin release and decreased activity of the serotonergic neurons. Attenuation of meal-induced hypothalamic serotonin release occurs as early as after 1 week of high-fat feeding, and it progresses over time to a complete absence of meal-stimulated hypothalamic serotonin release. 157 Apparently, diet-induced changes in serotonergic signaling precede the onset of obesity. Given the role for serotonin in food intake, it is not surprising that specific serotonin receptors serve as therapeutic targets to reduce food intake in individuals with obesity.

In humans, it is impossible to study the central serotonin system in vivo directly. Postmortem immunohistochemistry of brain tissue, analysis of serotonin and its metabolites in cerebrospinal fluid (CSF), and molecular neuroimaging techniques (positron emission tomography [PET] and single-photon emission computed tomography [SPECT]) have been applied to assess changes in serotonergic signaling associated with human obesity. 15 Decreased levels of SERT protein were observed in the infundibular nucleus (equivalent to the ARC in rodents) in postmortem hypothalamic tissue of humans with overweight/obesity. 158 In addition, women with obesity have lower levels of serotonin and its metabolites in CSF compared with lean women. 159 Interestingly, studies measuring serotonin receptor or SERT availability using either PET or SPECT consistently support decreased serotonin levels/signaling in a variety of brain regions in individuals with obesity. 58, 160-164

Whether these findings are the consequence or cause of obesity remains a point of discussion. Because most studies observe no (curvi)linear correlation between body mass index (BMI) and these indirect measures of central serotonin signaling, it is likely that obesity-associated factors, such as diet composition and meal timing, at least partially account for the obesity-associated changes in serotonin measures. 15 A role for meal timing is supported by the observations that thalamic SERT increased following a 4-week hypocaloric diet when most daily calories were consumed during breakfast and decreased when most daily calories were consumed during dinner. 128 In addition, following a 6-week hypercaloric high-fat/high-sugar snacking diet, a reduction in diencephalic SERT was observed in lean men. 129 These studies indicate that changes in serotonergic signaling may develop early during the overconsumption of food in humans and may therefore contribute to the development and/or persistence of obesity.

On the basis of the evident role of serotonergic signaling in feeding behavior and translational observations supporting reduced serotonergic signaling in human obesity, the stimulation of central serotonergic signaling emerged as a therapeutic target for obesity well over a decade ago. Initially, fenfluramine and, later, dexfenfluramine and sibutramine were successfully marketed as obesity treatments. Unfortunately, the success of serotonergic drugs in the treatment of obesity has so far been limited by peripheral side effects due to the stimulation of serotonin receptors in peripheral tissues. More recently, the 5-HT2C receptor agonist lorcaserin was shown to be effective in reducing food intake, body weight, and cardiometabolic complications in individuals with obesity. 165 It was used in clinical practice across the United States from 2012 to 2020, at which time the FDA requested it be withdrawn from the market due to concerns about increased cancer incidence. 166

Finally, given the peripheral side effects of centrally acting serotonin stimulators and given the overall effects of peripheral serotonin stimulation on energy balance per se, the targeted inhibition of peripheral serotonin has also been proposed as a potential therapeutic target for prevention or treatment of obesity, 167 although we are not aware of any clinical trials assessing this mechanism at this moment. In summary, several serotonergic drugs have shown promising results in humans with obesity, but they have also been associated with severe side effects further research is required to determine if this system can be safely targeted in humans with obesity.


Malzemeler ve yöntemler

Patients and controls

Genomic DNA was isolated as previously described ( 13, 32) from either paraffin-embedded melanoma, normal skin, or from venous blood of 43 unrelated Caucasian patients with a cutaneous melanoma originally excised between 1987 and 1995, and from venous blood of 44 unrelated control Caucasian patients with psoriasis. Patients with psoriasis recruited from a population survey were used as controls because of sample availability, and because there is no evidence of an altered risk of melanoma in this population group, nor is there any known association between psoriasis and skin type, the use of other (non-melanoma) dermatology outpatients as controls was felt inappropriate because of potential bias towards patients with non-melanoma skin cancer or patients referred because of concern about skin cancer. The melanoma individuals were ascertained through the Departments of Dermatology and Pathology at the Royal Victoria Infirmary, Newcastle and Dryburn Hospital, Durham. Control subjects were originally ascertained through the response to a request for patients with psoriasis in a local televised program on research into psoriasis. All melanoma and control individuals (except one melanoma patient who was living in Southern Scotland) resided in the North East of England. Forty two of the 43 melanoma patients did not have a family history of melanoma (the one case with a family history of melanoma had an affected mother only, but did not fulfil the criteria for the diagnosis of atypical mole syndrome). Only one patient developed a second cutaneous melanoma, and two patients had clinical features consistent with atypical mole syndrome. The age range of the melanoma and control groups was 28–86 (median 57.5) and 12–72 (median 49) years respectively. Skin type was assessed using a modified Fitzpatrick scale ( 24) [types (a) I, (b) between I and II, (c) II, (d) between II and III, (e) III, (f) between III and IV and (g) IV], ability to freckle, and hair colour at age 20 years (except in one case who was younger than 20 years at the time of study) in 27 melanoma cases and 44 controls by a detailed telephone questionnaire or personal interview. In an additional 11 melanoma cases (10 deceased, 1 demented), this data was acquired from a first degree relative in one deceased case a carer provided the information in four remaining cases (deceased/ change of address) no information was available.

Mutation analysis

NS MC1R gene was amplified by nested PCR ( 13) except that 10% DMSO was employed in the PCR for paraffin-embedded material. Sequencing of regions previously reported to contain variants in Caucasians ( 13), including the second transmembrane domain (codons 64–106 sequencing primer 5′-TGATCACGTCAATGACATTGT-3′) and the seventh transmembrane domain (codons 278–300 sequencing primer 5′-TGCCCAGCACACTTAAAGCGCGTGCA-3′) was carried out for melanoma cases. Controls were similarly sequenced through the second transmembrane domain, and screened for codon 294 variants by restriction fragment length polymorphism (RFLP) analysis or sequencing. Putative mutations were confirmed by repeat PCR from genomic DNA, and sequencing or RFLP analysis (codon 84, AvaII codon 294, takI). Overall, optimal sequence was obtained in the melanoma samples in 13 cases, in the melanoma and in normal skin in 14 cases, in blood in seven cases and in the normal skin in nine cases.


Videoyu izle: #2021TAYFA SİSTEM HİPOFİZ (Temmuz 2022).


Yorumlar:

  1. Ballindeny

    Bu soru hakkında daha fazla bilgi bulabilirim, bana istemeyeceksin?

  2. Francois

    Tartışmak mümkün ve gereklidir :) sonsuz

  3. Whitney

    Ya çılgın düşünme?



Bir mesaj yaz