Bilgi

Çevresel ve mutasyonel sağlamlık arasında bir ilişki var mı?

Çevresel ve mutasyonel sağlamlık arasında bir ilişki var mı?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Bir genotipin sağlamlığı, bu genotipin mutasyonlar ve çevre gibi çeşitli parametrelere direnme (her zaman aynı fenotipi üretme) yeteneğidir. Bir genotipin mutasyonlara direnme kabiliyetine mutasyonel sağlamlık, bir genotipin değişen çevresel değişkenlere direnme kabiliyetine çevresel sağlamlık denir.

Çevresel ve mutasyonel sağlamlık arasında bir ilişki var mı?

Başka bir deyişle, yukarıdaki soru şudur: mutasyonel sağlamlık ve çevresel sağlamlık arasında türler/popülasyonlar/genotip korelasyonu var mı? yani, $A$ türünün yüksek mutasyonel sağlamlığa sahip olduğunu bilerek, $A$ türünün, rastgele seçilen bir $B$ türünden yüksek bir çevresel sağlamlığa sahip olma olasılığı daha mı fazla yoksa daha mı az? Yoksa çevresel ve mutasyonel sağlamlık kavramları tamamen farklı mı ve tamamen farklı genleri ve genetik mimariyi mi içeriyor? Bu soruya içgörü sunan hem teorik hem de ampirik çalışmalar memnuniyetle karşılanmaktadır.


Hansen (2006) şöyle diyor (140. sayfanın ortasında):

Genetik ve çevresel sağlamlık arasında bir bağlantı akla yatkındır, çünkü genetik ve çevresel rahatsızlıklar sıklıkla organizmadaki aynı fonksiyonel yolları etkileyebilir ve bir yolun sağlamlığındaki herhangi bir artış hem genetik hem de çevresel kanallaşmaya yol açar. Çevresel ve genetik sağlamlık arasında bir korelasyon olduğuna dair kanıtlar, ısı şoku proteinlerinin etkilerinde RNA katlanması çalışmalarında (Ancel & Fontana 2000) fon sağlamıştır (Stearns ve diğerleri, 1995).

Ayrıca Rifkin et al. (2005) da bu korelasyon için kanıt gösterdi. Son olarak Hansen, bu bağlantıyı bulamayan Dworkin'den (2005) alıntı yapıyor.

Hansen herhangi bir teorik makaleden alıntı yapmıyor ve bu bağlantının neden var olduğuna dair net argümanlar sunmuyor ancak bulabildiğimin en iyisi bu.


Protein Kodlayan Genlerin Mutasyon Sağlamlığının Ölçülmesi

Protein fonksiyonundan ve genetik koddan kaynaklanan kısıtlamaları hesaba katarak protein kodlayan genlerin mutasyonel sağlamlığını ölçmek için büyük ölçekli mutajenez verileri ve bilgisayar simülasyonları kullanıyoruz. 18 mutajenez çalışmasından elde edilen amino asit ikamelerinin dağılımının analizleri, nötr varyantların ortalama %45'ini ortaya çıkarırken, stabilite dışında başka hiçbir kısıtlama altında yapay olarak tasarlanmış 12 proteinin mutajenez verileri ortalama %60'a ulaştı. Kafes protein modeli kullanan simülasyonlar, %30 nötr varyanta sahip olduğunu bulduğumuz, katlanabilir dizilerin tarafsız örnekleri üreterek, bu tahminleri protein ailelerinin beklenen mutasyonel sağlamlığıyla karşılaştırmamızı sağlar. Tasarlanan proteinlerin mutajenez verileriyle uyumlu olarak, model, maksimum düzeyde sağlam protein ailelerinin, tarafsız numunelerde gözlemlenen nötr varyantların iki katına kadar erişebileceğini gösterir (yani, %60). Protein-ligand bağlanmasının biyofiziksel bir modeli, moleküler fonksiyonla ilişkili kısıtlamaların, nötr varyantların yaklaşık %5 ila %10'unun sağlamlığı üzerinde yalnızca orta düzeyde bir etkiye sahip olduğunu ve bu etkinin yönünün, fonksiyonel performans ile termodinamik stabilite arasındaki ilişkiye bağlı olduğunu ileri sürer. Genetik kod, bir genin nükleotid dizisine erişimi amino asit mutasyonlarının tam dağılımının sadece %30'u ile sınırlandırsa da, yukarıdaki tahminlere göre, beklenen, gözlemlenen ve maksimum değerler için ekstra %15 ila %20 nötr varyant sağlar. protein kodlayan genlerin sağlamlığı sırasıyla yaklaşık %50, 65 ve 75'tir. Sonuçlarımızı, mutasyona dayanıklı genlerin varlığını açıklamak için öne sürülen üç ana hipotez ışığında tartışıyoruz.

Bu, abonelik içeriğinin bir önizlemesidir, kurumunuz aracılığıyla erişilir.


Soyut

Genetik varyantlarla ilişkili fenotipler, diğer genetik varyantlar (GxG), çevre (GxE) veya her ikisi (GxGxE) ile etkileşimler yoluyla değiştirilebilir. Maya genetik etkileşimleri küresel ölçekte haritalandırılmıştır, ancak genetik ağların plastisitesi üzerindeki çevresel etki sistematik olarak incelenmemiştir. Genetik ağların çevresel yeniden kablolamasını değerlendirmek için 14 farklı koşulu inceledik ve dinamik, farklı etkileşimler için 30.000 işlevsel olarak temsili maya gen çifti puanladık. Farklı koşullar, genellikle uzaktan ilişkili gen çiftleri arasındaki fonksiyonel bağlantıları ortaya çıkaran yeni diferansiyel etkileşimleri ortaya çıkardı. Bununla birlikte, gözlemlenen genetik etkileşimlerin çoğu, farklı koşullarda değişmeden kaldı; bu, küresel maya genetik etkileşim ağının çevresel bozulmaya karşı sağlam olduğunu ve bir ökaryotik hücrenin temel işlevsel mimarisini yakaladığını öne sürüyor.

Bu, Science Journals Varsayılan Lisans koşulları altında dağıtılan bir makaledir.


Sonuçlar

Hücresel sağlamlığın farklı katmanları

Canlı organizmalar son derece dayanıklı olacak şekilde evrimleşmişlerdir. Bu özellikle, çoğu insan patojenini ve biyoteknolojik olarak ilgili mikropları içeren karmaşık ve düşmanca ortamlarda yaşayan organizmalar için geçerlidir. Bu organizmaların çarpıcı sağlamlığını göz önünde bulundurarak, artıklık temel özelliğinden yoksun olan temel genlerin kaybına karşı koruma sağlamak için sağlamlık mekanizmalarının oluştuğunu varsayıyoruz. Soru şu: Bu tür sağlamlık mekanizmalarını bulabilirsek, neye benziyorlar?

Cevabın, temel genleri daha az savunmasız hale getirmek için değişen seviyelerde fiziksel telafi edici sistemler kullanabilen ve böylece onları desteklemek için evrimsel baskıyı hafifleten hücresel işlevi yönlendiren birbirine bağlı biyokimyasal ağlarda (örneğin metabolik, düzenleyici) yattığını varsayıyoruz. alternatif genler. Bunu araştırmak için inceledik E. koli ve S. cerevisiae çoklu ölçeklerde, metabolik genlere ve katıldıkları çeşitli sistemlere odaklanarak. Şekil 1, araştırmamızın genel şemasını göstermektedir. Gerçekten de, hücrede, temel genlerle ilgili olarak hücresel sağlamlığın genel gözlemini destekleyen ve temel genlerin yıkıcı sonuçlar olmadan hayat ağacı boyunca nasıl devam edebileceğine ışık tutan çoklu telafi seviyelerinin var olduğunu bulduk.

Ardışık katmanlar yatay kesikli bir çizgi ile ayrılır. Görüldüğü gibi, her elementin etkinliği/sağlamlığı, altındaki katmandaki bileşenlerden kaynaklanmaktadır, metabolit üretimi, onu üreten reaksiyonların işleyişine, ikincisi, enzimlerini kodlayan genlerin işlevine ve genlerin dizi etkilerine bağlıdır. sırayla onların sağlamlığı ve etkinliği.

Temel genlerin dizi kodlaması verimli ve sağlamdır

Çalışmamıza DNA düzeyinde başladık ve temel genlerin işlev kaybını korumaya yardımcı olmak için tercihen kodlanıp kodlanmadığını sorduk. Bunu test etmek için, bir organizmanın ribozomlarının her bir kodonu çevirmede ne kadar iyi olduğuna dair standart bir ölçü kullanarak, temel ve zorunlu olmayan genlerin translasyonunun nispi etkinliğini düşündük (Yöntemler). “ dediğimiz bu özelliği inceledik.kodlama verimliliği”, temel genlerin çeşitli veri kümelerinde E. koli çeşitli büyüme koşulları altında tanımlanan S. cerevisiae zengin glikoz ortamı altında Çeviri verimliliği açısından, temel genlerin, temel olmayan genlere göre oldukça önemli ölçüde daha verimli kodlandığını bulduk (p-değerleri < = 5.1e-9 için mevcut tüm temel gen setlerinde). E. koli veya maya, Wilcoxon tek taraflı testi, bkz. Tablo 1). Metabolik genler üzerindeki aynı analiz de önemli sonuçlar verdi (test edilen tüm temel gen setleri için p-değeri < = 3.6e-4, bakınız Tablo 1).

Tablo 1

organizmaveri setikodlama verimliliği
tüm genlermetabolik genler
E. koliGerdes ve diğerleri, 2003 [10]5.1e-97.7e-4
Hashimoto ve diğerleri, 2005 [11]7.6e-513.3e-8
Joyce ve diğerleri, 2006 [12]1.2e-187.3e-9
Baba ve diğerleri, 2006 [13]2e-398.2e-7
S. cerevisiaeGiaever ve diğerleri, 2002 [14]8.6e-243.6e-4

Tek taraflı ranksum testlerinde (esansiyel genlerin daha yüksek kodlama verimliliğini kontrol ederek) gerekli olmayan ve gerekli genler arasındaki kodlama verimliliğindeki farkı gösteren P değerleri rapor edilir. Bu analiz tüm genler (solda) için ve ayrıca sadece metabolik genler (sağda) için yapılır. Bir geni ‘metabolic’ olarak dahil etmenin kriteri, genin E. koli veya S. cerevisiae metabolik modeller.

Esansiyel ve esansiyel olmayan genler arasında kodlama etkinliğinde gözlemlediğimiz farklılıkların, temel genlerin genellikle daha yüksek ekspresyon seviyelerine sahip olmalarından kaynaklanması mümkündür, çünkü ekspresyon seviyesi ve kodlama etkinliğinin bağımsız olmadığı bilinmektedir [15�]. Bunu kontrol etmek için, sadece benzer ifade seviyelerindeki genleri karşılaştıran kodlama verimliliği analizimizi yeniden düzenledik. Bunu, gliserol destekli minimal ortam altında transkriptomik [18] ve gen esaslılık verilerini [12] kullanarak yaptık. E. kolive maya için zengin (YPD) bir ortamda ölçülen transkriptomik [19] ve temellik [14] verileri. Gerçekten de, temel genlerin genellikle temel olmayan genlerden daha fazla ifade edilmesine rağmen (p-değeri < 4.9e-21 için E. koli, p-değeri < 0,0017 için S. cerevisiae Test edilen 18 koşulun 15'inde), yalnızca benzer ifade seviyeleri içinde karşılaştırırken bile, temel ve temel olmayan genlerin önemli ölçüde daha yüksek kodlama verimliliğini bulduk (bu, güvenilir bir ifade için çok az gen içerenler hariç tüm ifade seviyeleri için geçerliydi). test#x02013bakınız S1 Şekil).

Kodlama verimliliği, çeviri hızını geliştirdiğinden [20�], sonuçlarımız, temel genlerin kodlanmasının, talep üzerine çeviriyi hızlandırmak için geliştiğini göstermektedir. Temel genlerin kodlanmasının da tercihen çeviri hatalarına karşı korunmak için evrimleşip gelişmediğini merak ediyorduk. Bu soruyu incelemek için, “ olarak adlandırılan ikinci bir yeni metrik geliştirdik.kodlama sağlamlığıBu, bir proteinin kendisini kodlayan gendeki rastgele eş anlamlı olmayan SNP'ler verildiğinde işlevselliğini koruma yeteneğidir (Yöntemler). Her ikisinde de temel genlerin olduğunu bulduk. E. koli ve S. cerevisiae kodon düzeyinde, esansiyel olmayan genlerden önemli ölçüde daha sağlamdır (tüm genler dikkate alındığında p değerleri < 0,0025 ve sadece metabolik genler için p değeri < 0,0234, bkz. Tablo 2 ).

Tablo 2

organizmaveri setiKodlama sağlamlığı
tüm genlermetabolik genler
E. koliGerdes ve diğerleri, 2003 [10]9.6e-50.0039
Hashimoto ve diğerleri, 2005 [11]2.8e-65.8e-4
Joyce ve diğerleri, 2006 [12]0.00259.5e-6
Baba ve diğerleri, 2006 [13]0.00160.0158
S. cerevisiaeGiaever ve diğerleri, 2002 [14]1.3e-330.0234

Sonuçlar tüm genler için ve yalnızca esansiyel ve esansiyel olmayan metabolik genler için gösterilir (metabolik genler E. koli ve S. cerevisiae modeller).

Bu, temel gen kaybının potansiyel zararlı etkilerinin hücreler içindeki çoklu mekanizmalar tarafından hafifletildiği fikrini desteklemektedir. Şekil 2, yukarıda açıklanan tüm deneylerde kodlama etkinliği ve kodlama sağlamlığı puanlarının temel ve zorunlu olmayan gen dağılımlarını gösterir; bu dağılımların tümü, temel ve zorunlu olmayan gen grupları arasında önemli farklılıklar gösterir.

Temel genler, yukarıda açıklandığı gibi tüm durumlarda önemli ölçüde daha verimli/sağlamdır (bakınız Tablo 1 ve Tablo 2).

Daha da önemlisi, kodlama verimliliği veya kodlama sağlamlığı puanlarını hiçbir zaman doğrudan karşılaştırma yapmayız. E. koli ve maya, çünkü bu skorlar farklı organizmalarda farklı bir ölçeklendirmeye sahip olabilir. Bunun yerine, bu metriklerle yapılan tüm analizler, yalnızca bir organizmaya sahip genler arasında yapılır.

Gen evrimsel koruma analizi, evrimsel açıdan önemli, korunmuş genlerin korunmasında kodlama etkinliğinin rolünü destekler

Evrimsel koruma, bir hücre için gerçekten neyin önemli olduğunu test etmek için önemli bir ölçümdür. Örneğin, esansiyel genlerdeki modifikasyonlar hücrenin hayatta kalması için büyük bir sorumluluk olsaydı, esansiyel olmayan genlere göre onlar üzerinde daha yüksek seçici baskı gözlemlemeyi beklerdik. Böyle bir bölünme, her bir genin evrimsel hızında belirgin ve ölçülebilir bir imza göstermelidir. İkincisi için geleneksel bir metrik, bir organizma ailesi içindeki her bir gende görülen eşanlamlı olmayanların eş anlamlı ikamelere oranını test eden dN/dS değeridir. Geçmiş çalışmalar, temel genlerin, temel olmayan genlerden daha fazla korunup korunmadığı konusunda net değildir ve en iyi ihtimalle zayıf ama anlamlı ilişkiler gösterir [7,23,24]. Bu nedenle, önce dN/dS değerlerini kullanarak bu özelliği kontrol ettik. E. koli ve [25,26]'dan maya. Test edilen beş veri kümesinden dördünde, temel genlerin, temel olmayan genlerden önemli ölçüde daha fazla korunduğunu bulduk. Yalnızca metabolik genlere odaklanan benzer bir test, mayadaki temel ve zorunlu olmayan genlerin önemli ölçüde korunduğunu gösterdi (ancak E. koli�kınız Tablo 3 ).

Tablo 3

organizmaveri setip değeri
E. koliGerdes ve diğerleri, 2003 [10]0.055
Hashimoto ve diğerleri, 2005 [11]0.0098
Joyce ve diğerleri, 2006 [12]0.0426
Baba ve diğerleri, 2006 [13]0.0331
GSM (metabolik genler)0.8824
S. cerevisiaeGiaever ve diğerleri, 2002 [14]6.09e-30
GSM (metabolik genler)0.0159

Temel genler arasında yüksek koruma bulunması, diğer telafi edici mekanizmaların evrimleşmesinin hücreler için önemini doğrular. Koruma ve sağlamlığın nasıl ilişkili olduğunu daha iyi anlamak için, koruma verileri ile tüm genlerin ve metabolik genlerin kodlama verimliliği ve kodlama sağlamlık puanları arasındaki korelasyonu analiz ettik (ayrıntılar için Şekil 3 ayrıca, bkz. S1 Tablosu). Bu analiz, genlerin evrimsel koruma seviyelerinin ve kodlama verimliliği seviyelerinin ve daha az bir ölçüde, ayrıca metabolik genler için kodlama sağlamlığının mayada güçlü bir şekilde ilişkili olduğunu ortaya koymaktadır (Şekil 3). Korelasyon değerleri çok daha zayıf olmasına rağmen E. koli, Ranksum tabanlı bir analiz hala önemli ilişkiler gösteriyor (S2 Şekil). Bu sonuçlar, evrimsel önemli, korunmuş genlerin korunmasında kodlama verimliliğinin kilit rolüne işaret ediyor, ancak korumanın sağlamlık önlemleriyle ilişkisinin neden bu kadar zayıf olduğu bir bilmece olarak kalıyor. E. koli.

Dış hatlar genom çapında korelasyonları belirtirken, iç hatlar metabolik genlerin korelasyonlarını belirtir. Kenar kalınlığı korelasyon katsayısını temsil eder.

Daha sonra kodlama verimliliğine karşı kodlama sağlamlığını analiz ettik. E. koli ve maya, seviyelerinin genler arasında bağıntılı olup olmadığını görmek için (Şekil 3'teki üçgenlerin tepesinde). Kodlama verimliliği ve kodlama sağlamlık düzeylerinin mayada yalnızca zayıf bir şekilde ilişkili olduğunu ve E. koli. Sağlamlık ve verimlilik ayrı ve bazı yönlerden birbirini tamamlayan mekanizmalar olduğundan, belirli bir organizmada bunların etkinlik, sağlamlık veya her ikisinin de rol oynayabileceğini ve farklı türlerde farklı telafi stratejilerine yol açabileceğini görmeyi beklemiyorduk.

Genler gibi, metabolitler ve metabolik reaksiyonlar metabolik ağın diğer seviyelerinde yedeklenir.

Ortaya çıkan hipotezimiz, temel genlerin, tüm evrimleşmiş kararlı sistemler gibi hücrelerin sağlam olduğu genel gözlemine uygun olarak, temelliklerini hücre hayatta kalması için daha az tehlikeli hale getiren çeşitli telafi edici mekanizmalar içerdiğidir. Daha sonra, bu kavramın hücrenin işlevsel hiyerarşisinde daha yüksek seviyeleri dolduran diğer hücresel öğelere genelleştirilip genelleştirilemeyeceğini sorduk. Bunun için metabolizmaya odaklandık, çünkü ağ yapısı en iyi bilinenidir ve örneğin düzenleme ve sinyalleşme gibi diğer hücresel işlemlerden daha kolay bir hesaplama analizine daha uygun olan net temel modları sergiler.

Bu amaçla, her ikisi için oluşturulmuş genom ölçeğinde metabolik modeller (GSM) kullandık. E. koli [27] ve S. cerevisiae [28] ve çeşitli metabolik özelliklerin analizi için sağlam bir platform sağlar. GSM analizinin bir avantajı, ağ özelliklerini geniş bir yelpazede inceleyebilmemizdir. silico'da koşullar, böylece modellerimizi laboratuvar deneylerinde mümkün olandan çok daha geniş bir koşullar aralığına maruz bırakır. Burada tanımladığımız analizler için, 2000 rastgele canlı büyüme ortamındaki modelleri değerlendirdik, böylece geniş bir potansiyel alanı kapsıyor. silico'da ortamlar ve böylece geniş olarak tanımlanmış temellik ve sağlamlık kavramlarının sağlanması (bkz. Yöntemler).

İlk olarak, değerlendirmek için iki tür anahtar metabolik öğe belirledik: metabolik reaksiyonlar ve metabolitlerin kendileri. Metabolik ağdan çıkarıldığında hangilerinin ortadan kaldırıldığını değerlendirerek her kümenin temel üyelerini belirledik. silico'da biyokütle üretimi. Daha sonra, temel genler için tanımladığımız puanlara benzer şekilde, her bir element için sağlamlık ve verimlilik puanlarını uygun şekilde tanımladık. Yani, gen-protein-reaksiyonu Boole mantığı kullanılarak hesaplandığı gibi, bir reaksiyonun verimliliğini ve sağlamlığını temeldeki genlerin kodlama verimliliğinden ve kodlama sağlamlığından türettik (Yöntemlere bakınız). Bir metabolitin sağlamlığını, metabolik ağda onu üretebilen reaksiyonların sayısı olarak belirledik (yani, sistemde yerleşik fazlalık). Sıralama testlerinde 10 karşılaştırmadan 9'unun önem verdiği, temel öğelerin, temel olmayan öğelere göre ezici bir çoğunlukla daha fazla verimlilik ve sağlamlık sergilediğini bulduk (Tablo 4). Şekil 4, verimlilik ve sağlamlık puanlarının temel ve zorunlu olmayan unsur dağılımlarını göstermektedir. Bu, temel gen yedekleme hipotezimizi önemli ölçüde çoklu hücre katmanlarına genişletir.

Y ölçeği, normalleştirilmiş verimlilik ve normalleştirilmiş log10(sağlamlık) değerleridir. Mets–metabolitleri, Rxns–reaksiyonları, Eff–verimlilik, Rob–sağlamlık.

Tablo 4

modeliMetabolitlerin sağlamlığıReaksiyonlargenler
YeterliksağlamlıkYeterliksağlamlık
E. koli1.29e-60.00582e-40.01080.0771
S. cerevisiae8.45e-73.61e-120.01173.5e-60.022

Asetillenmiş proteinler, temel genler için zenginleştirilmiştir

Yedekleme mekanizmalarının varlığına ilişkin genel hipotezimizin ardından, çeviri sonrası değişikliklerin de temel genlerin yedeklenmesinde rol oynayıp oynamayacağını belirlemek için bir ön analiz gerçekleştirdik. Spesifik olarak, hem ökaryotlarda hem de prokaryotlarda kromatin dinamiklerini, gen ekspresyonunu ve metabolik yolları düzenlemede kilit bir rol oynayan lizin asetilasyonunun translasyon sonrası modifikasyonunu inceledik [29�]. Asetillenmiş proteinlerin bir veri kümesini analiz ederken E. koli [33], temel genlerle oldukça zengin olduklarını bulduk (S2 Tablosu). Yani, E. koli esansiyel genler tarafından kodlanan proteinler, esansiyel olmayan genler tarafından kodlanan proteinlere göre bu tip translasyon sonrası modifikasyona uğramaya daha yatkındır. Bu tür asetilasyon modifikasyonlarının ne ölçüde sağlamlık sağladığı henüz açık bir sorudur.


Tartışma

İklim değişikliğinin zaten tür aralıklarında değişimlere yol açtığı düşünüldüğünde, organizmaların yeni ortamlara nasıl uyum sağladığını anlamak büyük önem taşımaktadır [44]. Daimi genetik varyasyonun genellikle çevresel değişikliklere hızlı adaptasyonun ana kaynağı olduğu düşünülür [1] ve gelecekteki iklimlerde yerli popülasyonların evrimsel potansiyelini tahmin etmeyi amaçlayan genomik çalışmalar çoğunlukla SNP'lere odaklanmıştır [45]. Burada, TE eklemeleri tarafından oluşturulan nadir ve tipik olarak büyük etkili alellerin katkısını değerlendirmek ve doğadaki transpozisyon aktivitesinin çevreye yanıt olarak potansiyel olarak uyarlanabilir de novo varyantların sürekli bir tedarikini sağlayıp sağlayamayacağını belirlemek için yola çıktık.

Doğada yüksek aktarım oranı ve yeni TE eklemelerinin evrimsel kaderi

Son TE mobilizasyonunun kapsamlı karakterizasyonumuz A. thaliana TE eklemelerinin doğal ikame hızının en azından tek nükleotidlerinkiyle aynı büyüklük mertebesinde olduğunu (Şekil 1) ve deneysel olarak ölçtüğümüz gerçek aktarım hızına yakın olduğunu ortaya çıkardı (Şekil 2 ve 3). Ayrıca, TIP'leri tespit etmek için boru hattımız boyunca uyguladığımız çok katı filtreler göz önüne alındığında, TE mobilizasyonu tarafından uygulanan mutasyonel baskıyı muhtemelen hafife alıyoruz. Sonuçlarımız, bu nedenle, TE mobilizasyonunun, yeni mutasyonların önemli bir katkısı olduğunu göstermektedir. A. thaliana. Ayrıca, genom boyunca rastgele dağıtılan ve ağırlıklı olarak nötr veya hafif zararlı olan SNP'lerin aksine, transpozisyonel olarak en aktif TE aileleri, genlere yönelik güçlü ekleme tercihleri ​​gösterir. Sonuç olarak, genlerin içinde veya yakınında TIP'ler, hatalı SNP'lerinkine benzer oranlarda meydana gelir. Bununla birlikte, TE içeren aleller tipik olarak büyük fonksiyonel etkilere sahip olduğundan, doğal seleksiyon tarafından anlamsız SNP'lerden daha hızlı temizlenirler (Şekil 1 Ek dosya 3: Şekil S2 ve Ek dosya 3: Şekil S4). Birlikte, bu bulgular TE mobilizasyonunun büyük etkili mutasyonların ana kaynağı olduğunu ve sıralı genomların hızlı evrimsel cirolarının yalnızca anlık görüntülerini sağladığını göstermektedir. Küçük genom boyutu göz önüne alındığında A. thaliana (119 Mb) çoğu bitki türüyle karşılaştırıldığında (anjiyospermler arasında ortalama 5,7 Gb [46]), burada ortaya çıkardığımız TE dinamiklerinin genelliği henüz belirlenmemiştir. Bununla birlikte, politenik kromozomların sitogenetik analizi kullanılarak tahmin edilen TE yerleştirme ikamelerinin oranının D. melanogaster (jenerasyon başına genom başına 0.057 [47]) veya yapısal varyantların tespitine dayalı

İnsanlarda 15.000 genom (jenerasyon başına 0.095 [48]), oldukça farklı genom boyutuna ve TE kompozisyonuna sahip iki organizma, A. thaliana (0,06–0,08). Bu benzerlik tesadüfi olabilir veya bunun yerine ökaryotlar arasında nispeten yakın bir aralıkta yer değiştirme oranlarını koruyan bir seçim biçimi önerebilir.

Tipik olarak genlerin içinde veya yakınında TE eklemeleri ile ilişkilendirilen büyük zararlı etkilere rağmen, çevresel nişin sınırlarında TE'ler tarafından tekrar tekrar ziyaret edilen yüzün üzerinde gen tanımladık. A. thaliana ve ekleme alelleri için pozitif seçimin imzaları ile (Şekil 5). Uyarlamalı varyasyon oluşturmak için yer değiştirmenin gücü, en dikkat çekici şekilde burada tanımladığımız çoklu bağımsız TE eklemeleri ile gösterilmiştir. FLC. Gerçekten de, bu TE içeren FLC aleller ağırlıklı olarak türün ılıman kışları olan bölümlerinden gelen girişlerde bulunur ve bu genin çiçeklenme zamanının mevsimlerle hizalanmasındaki ana rolü ile tutarlıdır [36]. Daha genel olarak, sonuçlarımız, adaptif alelik varyasyon de novo üretmek için TE mobilizasyonundan yararlanmanın, uzak popülasyonlardan ayakta duran genetik varyasyonun introgresyonuna güvenmekten daha hızlı olduğunu göstermektedir. Bu senaryo, hızlı adaptasyon [1] ve tekrarlanan evrim [49] hakkındaki yerleşik görüşlerle keskin bir tezat oluşturuyor. Bununla birlikte, pozitif seçilim altındaki TE içeren alellerin çoğu nispeten düşük frekanstadır, bu da onların esas olarak yerel mikro evrimsel tepkilere katkıda bulunduğunu düşündürür. Bu model, aynı zamanda, büyük etkili mutasyonların hızlı adaptasyonların önemli katkıları olduğu (örneğin [51]), ancak daha uzun evrimsel zaman çizelgelerinde değil, uyarlanabilir lokus kataloglarından [50] elde edilen gözlemlerle de tutarlıdır, Goldsmith'in makro-mutasyonizmini uzlaştıran iki senaryo [52] ] Fisher'ın sonsuz küçük modeliyle [53].

Doğada transpozisyon modülasyonu

tanımladık NRPE1 doğal transpozisyonun önemli bir genetik belirleyicisi olarak. Bu gen, RdDM yolunun önemli bir bileşenidir ve ortaya çıkardığımız doğal alelik seri, RdDM tarafından hedeflenen TE'lerde daha düşük CHH metilasyonuna ve daha yüksek transpozisyon seviyelerine neden olan kesilmiş bir form içerir (Şekil 2). Önceki çalışmalar, allellerin CMT2 aynı zamanda CHH metilasyon varyasyonunun ana belirleyicileridir. A. thaliana [28]. Ancak, arasında herhangi bir ilişki tespit edemedik. CMT2 ve yakın zamanda TE mobilizasyonu, ya GWAS'ımızın yetersiz çözümü nedeniyle ya da daha yaygın bir rol nedeniyle NRPE1TE mobilizasyonunu kontrol etmede bağımlı CHH metilasyonu. Bu son hipotez deneysel olarak test edilmeye devam etse de, gözlem, CMT2' ve NRPE1' aleller doğada nadiren birlikte bulunur [28], muhtemelen transpozisyon aktivitesinde daha fazla bir artışın doğada sürdürülebilir olmaması nedeniyle bu alelik kombinasyonun seçilmesiyle tutarlıdır.

Çalışmamız, çevrenin aynı zamanda doğada alelik varyasyon tarafından daha da güçlendirilen, doğadaki transpozisyon aktivitesinin önemli bir modülatörü olduğunu ortaya koydu. NRPE1 (Şekil 3). Ayrıca, hedeflediği bilinen ısı şoku faktörleri de dahil olmak üzere, birkaç TE'nin çevresel duyarlılığı ile bağlantılı, kablolu bir TF ağı belirledik (Şekil 3). ATCOPIA78 (43) RdDM tarafından hedeflenen bölgelere bağlanması, DNA metilasyonu yokluğunda in vitro olarak arttırılır (Şekil 3). Ayrıca, bozulmuş RdDM'nin kendi başına mobilizasyonunu tetiklemek için yeterli olmadığını not ediyoruz. KOPYALAR, büyük etkili gen eklemelerinin ana katkıları olan (Şekil 2 ve 4). Gerçekten de, en şiddetli kesme ile ilişkili yüksek transpozisyonel aktivite NRPE1' ekstrem ortamlarda gözlenir (Şekil 5). Bu bulgular birlikte, bu ortamlarda, NRPE1' bakterilerde tanımlanan mutator alellere benzer. Bu tür aleller, tipik olarak, yararlı mutasyonların avantajı, aynı zamanda ürettikleri daha yüksek mutasyon yükünün maliyetinden daha büyük olduğunda, zorlu ortamlarda seçim tarafından tercih edilir [54,55,56]. Bu görüşle tutarlı olarak, NRPE1' aşırı ortamlarda pozitif seçimin imzalarını gösterir (Şekil 5). Bu son sonuç, organizmaların adaptif ve kalıtsal fenotipik varyasyon üretme yeteneği olarak tanımlanan evrimleşebilirliğin Darwinci seçilime tabi olduğu fikrini de desteklemektedir [57].

Ürettikleri sürekli artan mutasyon yükü nedeniyle evrimsel geçici olan klasik mutator alellerin aksine [58, 59], NRPE1' tür aralığı boyunca düşük frekansta tutulan atalardan türetilmiş bir aleldir. Bu uzun dönemli elde tutma, yüksek özleşme oranıyla yardımcı olabilir. A. thalianaBu, özellikle tür aralığının sınırlarında genetik heterojenliği azaltır, böylece bir mutator alelin aşındırma yoluyla kaybedilme hızını sınırlar. evrimini ve kalıcılığını sağlayan kesin koşulların belirlenmesi NRPE1' Bu tür çevresel olarak koşullandırılmış mutator alellerin adaptasyon için ne kadar önemli olabileceğini anlamanın anahtarı olacaktır.

Gelecekteki iklimlerde tahmin aktarımı

Matematiksel modellememiz, değişen iklimlerde mutasyonel baskıyı şekillendirmede yer değiştirme için önemli bir rol öngörüyor. Gerçekten de, küresel ısınmaya tepki olarak Akdeniz popülasyonlarında daha yüksek aktarım oranları (Şekil 6) ve dolayısıyla büyük etkili alellerin hızlandırılmış üretimi tahmin ediyoruz. Bu şekilde üretilen yeni alellerden bazıları, yerlileri kurtarabilir. A. thaliana popülasyonların neslinin tükenmesinden, özellikle avantajlı ayakta varyasyonlardan yoksun olduklarında [60]. Bununla birlikte, artan mutasyon baskısı, popülasyonları, seçim etkinliğinin sınırlı olduğu izole edilmiş küçük popülasyonlarda daha önemli olması beklenen mutasyonel erime [61] yoluyla daha yüksek bir yok olma riskine maruz bırakabilir. Yine de, TE mobilizasyonu tarafından üretilen mutasyonların tipik olarak güçlü uygunluk etkilerine sahip olduğunu ve bu nedenle doğal seçilim tarafından hızla temizlendiğini gösterdik (Şekil 1), küçük, kendi kendine yeten popülasyonlar için bile teorik tahminlerle tutarlı [61, 62]. Bu nedenle, transpozisyonun mutasyonel erimeye yol açması olası değildir. Bu görüşü daha da destekleyerek, Kuzey Amerika katılımlarında, kıtada bir avuç Avrupalı ​​bireyden on yedinci yüzyılda tanıtılan aktif TE mobilizasyonunu bulduk [25]. Bu arada, Kuzey Amerika'nın bu popülasyon tarafından kolonize edilmesi, istilacı türlerin genetik paradoksunun çözülmesine yardımcı olabilir, burada genetik çeşitlilik olmamasına rağmen, kolonize eden bireyler istila ettikleri çevreye uyum sağlayabilirler [63, 64]. Orada, TE mobilizasyonu, yavruların önemli bir kısmı için güçlü zararlı etkilerine rağmen, fenotipik manzarayı kapsamlı bir şekilde araştırmak ve böylece farklı ortamlarda uyarlanabilir optimumlara ulaşmak için benzersiz fırsatlar sağladığı bir genetik bahis-hedge stratejisi biçimi olarak görülebilir.


Yöntemler

Hasar ölçüsü

Ağdaki hasar, ağ verimliliğindeki düşüş açısından ölçüldü e, tarafından verilen:

düğümler arasındaki en kısa yolun uzunluğunu gösteren ρ ile ben ve J. Düğümün kaldırılmasına yanıt olarak ağ verimliliğindeki değişiklik, verimlilikteki normalleştirilmiş değişiklikle ölçülmüştür. eF kesrin çıkarılmasından sonraki verim F düğümlerden. Trajanovski'nin aldığı yaklaşımı benimsemek et al. Şekil 20'de, bir düğümün ağdan çıkarılması, düğümün kendisinin kaldırılması yerine tüm düğümün kenarlarının silinmesiyle modellenmiştir. Böylece, hesaplama yaparken eF, n orijinal ağdaki düğüm sayısına eşit kalır. Bu yaklaşımı kullanarak, hasar ölçüsü (NSF) 0 (hasar yok) ve 1 (tamamen bağlantısız ağ) arasında sınırlandırılmıştır.

Teorik ağ modelleri

Düğüm kaldırma direnci, ölçeksiz (SF) Barabasi-Albert grafikleri 23 ve Erdős-Rényi (ER) rastgele grafiklerinde karşılaştırıldı. Ağ oluşturma, düğüm kaldırma ve yol hesaplamalarının tümü Python için NetworkX paketi kullanılarak uygulandı.

SF ağları, tercihli ek modeline göre oluşturulmuştur: ağ şu şekilde başlatılır: m ile bir ağa kadar düğümler ve aynı anda bir düğüm büyüdü n düğümlere ulaşılır. Her yeni düğüm m mevcut düğümlerin Mevcut düğüme bağlanma olasılığı benben) derecesi ile orantılıdır. ben (, nerede kben derecesi ben).

ER ağları, bir ağ başlatılarak oluşturuldu. n düğümler ve her bir düğüm çiftini olasılık ile bağlamak P.

Burada sunulan çalışmada değerleri kullandık n = 1000 ve m = 2, 1000 düğümlü ve 1996 kenarlı bir SF ağı veriyor. Bu şuna karşılık gelir: P ER ağ üretimi için 0.004. ER ağı oluşturma olasılıklı bir süreç olduğundan, ER ağındaki kenar sayısında küçük farklılıklar vardı.

Ortak ifade ağları

Gen ortak ifade ağları, oksidatif strese (0.5 mM hidrojen peroksit, H.2Ö2). Spearman korelasyon katsayıları, strese maruz kalmadan önce ve sonra, her bir gen çifti için genetik varyantlar arasında hesaplandı. Ağları oluşturmak için, en yüksek anlamlı (p < 0.05) korelasyon katsayılarına sahip 4 x 104 gen çifti bağlı olarak kabul edildi ve ağırlıksız bir ağ elde edildi. Tüm düğümler, hatta kenarları olmayanlar bile, düğüm kaldırma modellenirken ağa dahil edildi. Ağ oluşturma hakkında daha fazla ayrıntı Lehtinen'de bulunabilir et al. 21 .

Kontrol ağları

Bir ağın derece dağılımının hasar dağılımının şekli üzerindeki etkisini incelemek için, aynı beklenen derece dağılımına sahip ancak başka türlü farklı ağ yapısına sahip kontrol ağları oluşturduk. Derece sıralı bir ağ için W = (w1, w2, . wn), kontrol ağları, düğümler arasında bir kenar atanarak oluşturulmuştur. ben ve J olasılıkla ne zaman benJ ve Pij = 0 olduğunda ben = J. Kontrol ağları Python modülü NetworkX kullanılarak oluşturulmuştur.

Istatistiksel testler

Önyükleme, iki ağdaki hasar farkı için bir p-değeri tahmin etmek için kullanıldı. Önyükleme, hasar dağılımlarının normal olmaması ve şeklindeki farklılık, t testi veya Wilcoxon sıra toplamı testi gibi testlerin varsayımlarını ihlal ettiği için seçilmiştir.

Kaldırılan düğümlerin tüm fraksiyonları için hasarla ilgilendiğimiz için, ilgi ölçüsü olarak örneklenen yüzdelerdeki toplam hasar farkını kullandık. The pre-stress and post-stress realisations were randomly re-shuffled 10 5 times and the measure of interest computed for each permutation, giving a null distribution from which the p-value was estimated. The confidence interval for the p-value was calculated using the binomial distribution. For comparison, p-values from the Wilcoxon rank-sum test are included in Supplementary Table 2 and 3.

Modelling the effects of the damage distribution

The overall probability of survival r was modelled as a function of the damage distribution P(NS) (as estimated from the 500 node removal realisations, for 10% node removal) and a damage tolerance threshold T:


Concluding remarks

The genetic neutral network (NN-G) model resolves a paradoxical relationship between mutational robustness and the evolvability of species, however, it does not aim to describe or account for differences in evolvability that may arise through the facilitation of ecological opportunities. Here I propose that two species may differ in their propensity for environment-induced adaptation based on difference in their robustness towards variability within their environments. I described an example of this robustness-evolvability relationship using a direct application of the neutral network model, i.e. where the insensitivity of fitness to distinct environments increases access to additional environments with unique and heritable phenotypic consequences.

While the conditions supporting an alternative NN-E pathway appear plausible for evolution in complex environments, my aim was not to propose an alternative model of evolutionary adaptation that is in perfect competition with neutral evolution theory. Instead I briefly consider some of the merits and consequences of a rich evolutionary process that allows for multiple complementary paths toward adaptation. While less elegant than the model I started with, I propose that this integration of contingent biological pathways may provide a more comprehensive understanding of evolution in the myriad contexts in which life is found.


Sonuçlar

We performed six infection passages alternated with heat shocks of 10 min at 52 °C for each of six Qβ replicate lines, and we did the same for six control lines in the absence of heat shocks. To quantify thermostability, we carried out heat degradation curves for the control and selected lines simultaneously (Fig. 1). The average rate of titre loss estimated by ordinary linear regression was −0.082 ± 0.007 log10 units min −1 for the selected lines and −0.428 ± 0.016 log10 units min −1 for the controls (Mann–Whitney test, n = 12, P = 0,002). Hence, thermostability evolved rapidly in response to heat shocks.

Heat degradation curve of bacteriophage Qβ-free virions at 52 °C. Black circles correspond to viruses previously passaged six times in the presence of heat shocks (52 °C, 10 min) and white circles to control lines.

To study the genetic basis of thermostability, we sequenced the genomes of the six thermostable lines (Fig. 2). Parallel evolution was evident at genome positions 190, 1173, 1776, 1971 and 2350, suggesting that these changes might be important for thermostability. We also sequenced these specific positions for the six control lines and found that substitutions U190G and C1173U were absent, further suggesting their association with thermostability. In contrast, substitutions A1776G, U1971C and G2350A were found in two or more control lines, indicating that they were probably generally advantageous but not relevant to thermostability. Finally, there were also substitutions occurring only in one line. The latter might confer thermostability, be generally advantageous, or selectively neutral.

Nucleotide substitutions observed in the consensus sequence of the six thermostable lines of bacteriophage Qβ. The type and genome position of each substitution is shown. For nonsynonymous substitutions, the amino acid position and change are indicated. The last position shown corresponds to a noncoding region.

To test the putative association between thermostability and mutational robustness, we further evolved each of the above 12 lines by exposing them to nitrous acid after each passage (in the absence of heat shocks). Two replicate sublines were established for each line in this second phase, thus making 24 mutation-accumulation lines in total. Nitrous acid causes oxidative deamination of adenine and cytosine in single stranded RNA and thus introduces mutations (mainly transitions) throughout the genome. However, it also produces virion degradation by damaging the RNA or the capsid. Hence, we first checked that thermostable and control viruses showed no differences in their rates of nitrous acid-induced degradation (Fig. 3). We also verified that initial differences in thermostability remained significant after mutation-accumulation passages 10 and 18 (not shown). Finally, we performed growth rate assays for thermostable and control lines before and after mutation accumulation (passage 18). On average, the change in growth rate after mutagenesis was −0.124 ± 0.070 for control lines and −0.026 ± 0.073 for thermostable lines (Fig. 4). Using the change in growth rate for the 24 lines, differences between control and thermostable lines were marginally significant (Mann–Whitney test: n = 72, P = 0.076 P = 0.038 for a one-tail test). An anova accounting for random differences between lines indicated that the growth rate of thermostable lines did not change significantly before and after mutagenesis (F1,5 = 0.468, P = 0.524), whereas a significant reduction took place in control lines ( anova , F1,5 = 7.684, P = 0.039).

Nitrous acid degradation curve of bacteriophage Qβ-free virions. Black circles correspond to thermostable viruses and white circles to control lines. The rate of titre loss was similar for both groups (−0.460 ± 0.0177 and −0.479 ± 0.019 log10 min −1 , respectively P = 0.552).

Changes in growth rate following mutation accumulation in control and thermostable lines. Black squares represent each of the six control/thermostable lines before mutation accumulation. Solid lines indicate the average growth rate of these starting viruses. White circles and dashed lines indicate the individual and mean growth rates for the first replicate of mutagenesis, whereas black circles and dashed-dotted lines correspond to the second replicate.

The above data suggest that direct selection for thermostability may lead to the evolution of increased mutational robustness. However, whether mutational robustness can be maintained once the selective pressure favouring thermostability disappears depends on the fitness cost associated to thermostability/robustness. The fact that differences in thermostability were maintained for 18 passages in the absence of heat shocks suggests that this cost was low. Further, growth assays of thermostable and control viruses indicated that there were no significant differences in growth rate between the two groups ( anova : F1,5 = 1.845, P = 0.232).


The developmental-genetics of canalization

Canalization, or robustness to genetic or environmental perturbations, is fundamental to complex organisms. While there is strong evidence for canalization as an evolved property that varies among genotypes, the developmental and genetic mechanisms that produce this phenomenon are very poorly understood. For evolutionary biology, understanding how canalization arises is important because, by modulating the phenotypic variation that arises in response to genetic differences, canalization is a determinant of evolvability. For genetics of disease in humans and for economically important traits in agriculture, this subject is important because canalization is a potentially significant cause of missing heritability that confounds genomic prediction of phenotypes. We review the major lines of thought on the developmental-genetic basis for canalization. These fall into two groups. One proposes specific evolved molecular mechanisms while the other deals with robustness or canalization as a more general feature of development. These explanations for canalization are not mutually exclusive and they overlap in several ways. General explanations for canalization are more likely to involve emergent features of development than specific molecular mechanisms. Disentangling these explanations is also complicated by differences in perspectives between genetics and developmental biology. Understanding canalization at a mechanistic level will require conceptual and methodological approaches that integrate quantitative genetics and developmental biology.

Anahtar Kelimeler: Canalization Epistasis Genotype-phenotype maps Nonlinearity Robustness.

Telif Hakkı © 2018 Elsevier Ltd. Tüm hakları saklıdır.

Çıkar çatışması beyanı

Conflict of Interest: None

Rakamlar

Figure 1. Environmental canalization and phenotypic plasticity

Figure 1. Environmental canalization and phenotypic plasticity

To illustrate the relationship between phenotypic plasticity and…

Figure 2. Variation among isogenic mutant mice…

Figure 2. Variation among isogenic mutant mice with the same genotype

MicroCT scans showing the…

80% loss) embryonic day 10.5 embryos (Green et al 2017). C) Examples of B9d1−/− (null) 11.5 day embryos.

Figure 3. Developmental nonlinearity and variance heterogeneity…

Figure 3. Developmental nonlinearity and variance heterogeneity and epistasis


Gene Koh and Xueqing Zou contributed equally to this work.

Bağlantılar

Wellcome Trust Sanger Institute, Wellcome Genome Campus, Hinxton, CB10 1SA, UK

Department of Medical Genetics, School of Clinical Medicine, University of Cambridge, Cambridge, CB2 0QQ, UK

Gene Koh, Xueqing Zou & Serena Nik-Zainal

MRC Cancer Unit, School of Clinical Medicine, University of Cambridge, Cambridge, CB2 0XZ, UK

Gene Koh, Xueqing Zou & Serena Nik-Zainal

Bu yazarı PubMed Google Scholar'da da arayabilirsiniz.

Bu yazarı PubMed Google Scholar'da da arayabilirsiniz.

Bu yazarı PubMed Google Scholar'da da arayabilirsiniz.

Katkılar

SNZ, GK, and XZ contributed to manuscript writing. All authors read and approved the final manuscript.

Authors’ information

Twitter handles: Gene Koh (@GeneChChKoh), Xueqing Zou (@xueqing_zou), Serena Nik-Zainal (@SerenaNikZainal).

Sorumlu yazar


Videoyu izle: Pişman mı dönüş var mı (Temmuz 2022).


Yorumlar:

  1. Marlow

    Bir hata yaptığınızı düşünüyorum. Tartışmasını öneririm. Bana PM'de yazın, iletişim kuracağız.

  2. Hughes

    great all

  3. Adamnan

    Boşluğu doldurabilir miyiz?

  4. Seamus

    Özür dilerim, ama bence yanılıyorsun. Kanıtlayabilirim.

  5. Arashisar

    Bence zaten tartışıldı.

  6. Goraidh

    Eşsiz mesaj, benim için hoş :)



Bir mesaj yaz