Bilgi

Yaşlanan hücreler bağışıklık sistemi tarafından uzaklaştırılırsa yaşlanmaya nasıl katkıda bulunabilirler?

Yaşlanan hücreler bağışıklık sistemi tarafından uzaklaştırılırsa yaşlanmaya nasıl katkıda bulunabilirler?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Zombi hücreleri olarak da adlandırılan yaşlanan hücrelerin biyolojik yaşlanmaya neden olabileceği söyleniyor. Bu yaşlanan hücreler de bağışıklık hücreleri tarafından öldürülür. Çıkarıldıklarında nasıl yaşlanmaya neden oldukları konusunda bir anlam ifade etmiyor mu?


Sağlıklı bir bireyde, yaşlanan hücreler muhtemelen bağışıklık sistemi tarafından uzaklaştırılır. Ancak yaşlandıkça bağışıklık sistemimiz bozulur ve artık yaşlanan hücreleri öldüremeyebilir. Yaşlanan hücreler daha sonra yaşa bağlı hastalıkları biriktirebilir ve teşvik edebilir.


Bağışıklık sisteminin gençlik çeşmesi

Keşke bedenlerimizi genç, sağlıklı ve enerjik tutabilsek, yıllarımızın bilgeliğini elde ederken bile. Weizmann Bilim Enstitüsü'ndeki yeni araştırma, bu rüyanın gelecekte en azından kısmen elde edilebileceğini öne sürüyor. Moleküler Hücre Biyolojisi Departmanında Prof. Valery Krizhanovsky ve Dr. Yossi Ovadya tarafından yürütülen bu araştırmanın sonuçları geçtiğimiz günlerde yayınlandı. Doğa İletişimi.

Araştırma, bağışıklık sisteminin çok önemli bir faaliyette nasıl yer aldığına dair bir araştırmayla başladı: etrafta dolaştıklarında vücuda sorun yaratan eski, yaşlanmış hücreleri temizlemek. Yaşlanmış hücreler - tamamen ölü değiller, ancak işlev kaybı veya onarılamaz hasara maruz kalıyorlar - iltihaplanmayı teşvik ederek yaşlanma hastalıklarına karışıyorlar. Araştırmacılar, bu bağışıklık aktivitesi için çok önemli bir genin eksik olduğu fareleri kullandılar. İki yılda (yaşlılar için, fareler için), bu farelerin vücutları, bu hücreleri uzaklaştıran genin bozulmamış olduğu farelere kıyasla daha fazla yaşlanmış hücre birikimine sahipti. Geni eksik olan fareler, kronik enflamasyondan muzdaripti ve vücutlarındaki çeşitli fonksiyonlar azalmış gibi görünüyordu. Ayrıca normal meslektaşlarından daha yaşlı görünüyorlardı ve daha erken öldüler.

Daha sonra, araştırmacılar farelere, bu hücrelerin vücuttan atılmasına katkıda bulunup bulunmayacağını görmek için, yaşlanan hücrelerin yaşlanma durumlarında hayatta kalmasına yardımcı olan belirli proteinlerin işlevini engelleyen bir ilaç verdiler. İlaçlar, yaşlanması, grubun bağışıklık sisteminde ortaya çıkardığı arızaların bir sonucu olan farelere ve farklı bir genetik hatadan erken yaşlanmaya maruz kalanlara uygulandı. Tedavi edilen fareler ilaca son derece iyi yanıt verdi: Kan testleri ve aktivite testleri gelişme gösterdi ve dokuları genç farelerinkine çok daha yakın görünüyordu. Bilim adamları yaşlanan hücreleri saydı, tedavi edilen farelerin vücutlarında çok daha azının kaldığını buldular ve iltihaplanma belirtileri aradıklarında bunun da önemli ölçüde daha düşük olduğunu buldular. İlaçla tedavi edilen fareler daha aktifti ve ortalama ömürleri yükseldi.

Bilim adamları, özellikle bu işi yapmak için bağışıklık sistemini aktive etmenin yollarını bulmak için, insan vücudunu eski yaşlanmış hücrelerini çıkarmaya teşvik etmenin yollarını keşfetmeye devam etmeyi planlıyorlar. Yani, gelecekteki deneyler teorilerini doğrularsa, gerçekten "yaşlanma karşıtı" terapiler yaratabilirler.


Sonsuza kadar yaşamak ister misin? Zombi hücrelerini temizle

San Francisco'nun hemen güneyindeki bir laboratuvarda, bir bilgisayar ekranında yan yana iki mikroskop lamı görüntüsüne bakıyorum. Slaytlar, altı aylık ve 18 aylık bir hayvandan alınan fare dizlerinin aynı kesitleridir. Daha yaşlı olan farenin görüntüsünde küçük sarı noktalardan oluşan bir sıçrama var, daha genç olanlarda ise neredeyse hiç yok. Bu boyama, hasar görmüş ve kansere karşı bir savunma olarak bölünmeyi durduran ama aynı zamanda ölmeye karşı dirençli olan yaşlanan hücrelerin – “zombi hücreleri”nin varlığını gösterir. Bağışıklık sistemi artık onları temizleyemediği için ve radyasyon ve kemoterapi gibi hücreye zarar veren ajanlara maruz kalmanın bir sonucu olarak yaşla birlikte biriktikleri bilinmektedir. Ve farelerde yaşlanmanın bir nedeni olarak tanımlandılar ve yaşa bağlı hastalıkların çoğundan en azından kısmen sorumlular. Slaytları görünce kendi dizlerim için endişeleniyorum. 90 kişilik bir şirket olan Unity Biotechnology'nin biyoloji ekibine başkanlık eden Pedro Beltran, yaşlanan hücreleri öldürerek insanlarda yaşa bağlı hastalıkları durdurmaya, yavaşlatmaya veya tersine çevirmeye çalışıyor. “Sürekli bunu düşünüyoruz… Beyninizi görene kadar bekleyin.”

Yaşlanan hücreleri öldürmek için terapiler geliştirmek, yaşlanmayı yenmek ve insanları daha uzun süre daha sağlıklı tutmak için daha geniş arayışın gelişen bir parçasıdır. 2011 yılında kurulan Unity, Amazon'un Jeff Bezos ve PayPal'ın kurucu ortağı Peter Thiel gibi büyük teknoloji isimlerinden yatırım da dahil olmak üzere bugüne kadar 385 milyon dolardan fazla fon aldı. Bu Mayıs ayında halka açıldı ve değeri 700 milyon dolardan fazla. İlk ilacı, osteoartriti tedavi etmeyi amaçlayan erken klinik denemelere Haziran ayında girdi.

Zombi hücrelerini hedef alan diğer girişimler arasında, 2016 yılında kurulan ve bilimsel gelişimi İspanya'da bulunan ve geçen Eylül ayında kurulan yaklaşık 4 milyon dolarlık Senolitik Therapeutics toplayan Seattle merkezli Oisín Biotechnologies yer alıyor. klinik deneylere ulaşmasını sağlayacak bir ilk tura sahip olduğunu söylemek için) ve bu Haziran ayında 3 milyon dolarlık fonla desteklenen ve Hollanda merkezli Cleara Biotech kuruldu. Buna ek olarak, yine 2016 yılında kurulan İskoç şirketi CellAge, kısmen bir kitle fonlaması kampanyasıyla bugüne kadar yaklaşık 100.000 dolar topladı.

Stratejiler için kampanya hayır kurumu aracılığıyla yaklaşık on yıl boyunca çalışan Aubrey de Grey, “Konsept, yatırımcıların hayal gücünü tamamen etkiliyor [çünkü] sadece zamanı yavaşlatmakla değil, aslında onu geri çevirmek ve insanları gençleştirmekle ilgili” diyor. Engineered İhmal Edilebilir Yaşlılık (Sens) Araştırma Vakfı, bilim insanlarını yaşlanmayı ortadan kaldırmak ve sağlıklı ömrü süresiz olarak uzatmak için çalışmaya çağırıyor. Minnesota Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde yaşlanma üzerine çalışan bir araştırmacı olan Laura Niedernhofer, "Bir alanın bu kadar hızlı büyüdüğünü hiç görmemiştim" diyor ve henüz insan verisi bile olmadığını ekliyor. “Burada [yaşlanmanın] kök nedenine gitme potansiyeli olduğuna dair bir kabul var.”

Yaşlanmış hücreler ilk olarak 1950'lerin sonlarında tanımlandı, ancak 2008'de Kaliforniya'daki Buck Yaşlanma Araştırmaları Enstitüsü'nde çalışan bir araştırmacı olan Judith Campisi ve diğerleri tarafından karanlık doğaları ortaya çıkana kadar büyük ölçüde bir merak olarak kaldı. Hücrelerin, çevredeki dokuyu zehirleyen faul faktörlerinden oluşan bir kokteyl salgıladığını buldu. Niedernhofer onları, etrafındaki her şeyi çürüten, punnet'teki o kötü çileğe benzetiyor. Boşaltımlar arasında iltihaplanmaya neden olan maddeler vardır ve bu, devam ederse hemen hemen her önemli yaşa bağlı hastalığın ana itici güçlerinden biridir. Bu etki, çok yaşlı insanların hastalıklı organlarının bile yüksek mutlak sayıda yaşlanmış hücre içermemesi gibi görünen paradoksu açıklar: çok fazla almaz.

Mayo Clinic ve Unity Biotechnology'den Jan van Deursen. Fotoğraf: Mayo Clinic

Bu keşif ve diğerleri, bazı insanları bu huysuz hücreleri temizlerseniz ne olacağını merak ettirdi. 2011'de Jan van Deursen ve kar amacı gütmeyen tıbbi kuruluş Mayo Clinic'teki meslektaşları, genetik bir hile yoluyla farelerde yaşlanan hücrelerin ortadan kaldırılmasının, erken yaşlanmış farelerde yaşlanmanın bazı tahribatlarını geciktirdiğini gösterdi. Kağıt, Unity'nin oluşumunu ateşledi (Van Deursen bilimsel bir kurucu ortaktır). Deneyi tekrarlayan, ancak bu sefer doğal olarak yaşlı hayvanlarda 2016 yılında yayınlanan bir takip çalışması, olasılıkları mühürledi. Oisín Biotechnologies'in kurucu ortağı ve Yönetim Kurulu Başkanı Gary Hudson, “Bu [2016 belgesi] kelimenin tam anlamıyla tüm endüstri için kavramın kanıtıydı” diyor.

Bugüne kadar zombi hücrelerini yok edebilen yaklaşık bir düzine ilaç rapor edilmiştir. Farelerdeki hücrelerin temizlenmesinin, kırılganlıktan kardiyovasküler disfonksiyona, osteoporoza ve son zamanlarda nörolojik bozukluklara kadar her şeyi geciktirdiği veya hafiflettiği gösterilmiştir - ancak yaşlanan hücrelerin öldürülmesinin ömrü uzatıp uzatmadığı karmaşıktır. Farelerde görülen faydaların çoğu, sağlık süresinin uzatılmasında, kırılganlık veya hastalıktan arındırılmış süre ve sonuç olarak ortalama yaşam süresinde (sonuçta hasta olmak risklidir) görünmektedir. Gerçek uzun ömür - hayvanların hayatta kaldığı maksimum süre - nispeten değişmeden kalır, ancak Temmuz ve Eylül 2018'de yayınlanan çalışmalar, çok yaşlıyken tedavi edilen farelerde kalan yaşam süresinin uzatıldığını gösterir.

Unity ve rakipleri arasındaki yarış, onların yaşlanan hücreleri öldürmeye yönelik farklı yaklaşımlarına olan ilgiyi uyandırmak ve terapilerinin insanlarda güvenli bir şekilde çalıştığını göstermek için gereken klinik deneylerde onları harekete geçirmektir.


Vücudun Emekli Hücrelerini Temizlemek Yaşlanmayı Yavaşlatıyor ve Ömrü Uzatıyor

İki fare resmine bakıyorum. Sağdaki sağlıklı görünüyor. Soldakinin grileşen kürkü, kambur bir sırtı ve katarakttan beyazlamış bir gözü var. "İnsanlar soruyor: Soldaki fareye ne yaptın?" diyor Nathaniel David. "Biz bir şey yapmadık." Zaman bunu yaptı. Sol fare sadece eskimiş. Sağdaki aynı zamanda doğdu ve genetik olarak aynı. Cıvıl cıvıl görünüyor çünkü bilim adamları onu alışılmadık bir tedaviye tabi tutuyorlar: Birkaç ay boyunca vücudundan emekli hücreleri temizlediler.

Hayatımız boyunca, hücrelerimiz DNA'larında onları potansiyel olarak tümörlere dönüştürebilecek hasar biriktirir. Bazıları hasarı başarılı bir şekilde düzeltirken, diğerleri kendi kendini imha eder. Üçüncü seçenek emekli olmaktır - büyümeyi veya bölünmeyi durdurmak ve yaşlanma adı verilen bir duruma girmek. Bu yaşlanan hücreler biz yaşlandıkça birikir ve yaşlanma sürecine eşlik eden sağlık sorunlarına karışırlar.

Mayo Clinic College of Medicine'den Darren Baker ve Jan van Deursen, bu yaşlanmış hücreleri farelerden temizleyerek böbreklerin, kalplerin ve yağ dokusunun bozulmasını yavaşlatmayı başardılar. Hayvanlar daha sağlıklı yaşadılar ve bazı durumlarda daha uzun yaşadılar.

Chapel Hill'deki North Carolina Üniversitesi'nden Norman Sharpless, "Her zamanki uyarılar geçerlidir - başka insanlar tarafından yeniden üretilmelidir - ancak doğruysa, fazla abartılı olmak istemeden, şimdiye kadarki en önemli yaşlanma keşiflerinden biridir" diyor. Çalışmaya dahil olmayan Tıp Fakültesi.

Birkaç kimyasal, laboratuvar organizmalarında yaşlanma sürecini yavaşlatabilir, ancak Sharpless, insanların bundan nasıl yararlanabileceğini düşünmenin zor olduğunu söylüyor. "30 yıl boyunca bir ilaç alıyorsun -resveratrol, yeşil çay, tanrı bilir ne var- ve 80 yaşına geldiğinde aslında 70 yaşındasın. Bu paradigma gerçek dünyada çalışmıyor. İnsanlar, özellikle de kendilerine yardımcı olduğunu bilmedikleri zaman, uyuşturucu kullanmaktan nefret ederler. Ve hiçbir ilaç firması böyle bir ilaç geliştirmez. Bu makale doğruysa, birdenbire eski bir organizmayı alıp fizyolojik olarak gençleştirmenin bir yolunu buldunuz. Önleme paradigmasından tedavi paradigmasına geçersiniz. Bu, dişlerinizi batırabileceğiniz bir şey.”

Baker ve van Deursen bu işe kazara başladılar. 2004 yılında, başlangıçta kansere karışacağını düşündükleri BubR1 adlı bir geni kapatmanın aslında yaşlanma sürecini yüksek vitese geçirdiğini keşfettiler. Fareler katarakt geçirdi, kalp problemleri geliştirdi, vücut yağlarını kaybetti ve normalden çok daha erken öldü. Ve daha birçok yaşlanmış hücre biriktiriyor gibiydiler.

2011'de ekip, bu hücreleri ayırmanın ve çıkarmanın bir yolunu geliştirdi. Yaşlanmış hücreler, p16 adı verilen bir protein ile karakterize edilir. Baker ve van Deursen, hızlı yaşlanan farelerini, belirli bir ilaç aldıklarında tüm p16 taşıyan hücrelerini yok edecek şekilde genetik olarak değiştirdiler. Sonuçlar çarpıcıydı: Yaşlanan hücreler yok oldu ve kemirgenler daha erken ölmelerine rağmen öldüklerinde daha büyük, daha zinde ve daha sağlıklıydılar. Vücutları azalmaya başlayan yaşlı fareler bile iyileşme gösterdi.

“Sonra soru şu oldu: Normal bir faredeki bu hücreleri çıkarırsak ne olur?” diyor Baker.

Aynı tekniği kullanarak, Baker ve van Deursen normal orta yaşlı fareleri aldı ve yaşlanan hücrelerini haftada iki kez temizledi. Bu sefer süreç, kemirgenlerin ortalama ömrünü dörtte bir oranında artırdı. Yaşlandıkça daha az vücut yağı kaybettiler, daha sağlıklı kalp ve böbreklere sahip oldular, daha az katarakt geliştirdiler ve daha aktif kaldılar. Ekip, iki genetik suştan ve iki farklı diyetle yetiştirilen her iki cinsiyetten çok sayıda fareyi test etti ve sonuçlar her zaman aynıydı. Bu gerçek bir gelişme. Sharpless, son kağıt gerçek yaşlanmada sahte yaşlanmadaydı” diyor.

Brown Üniversitesi'nden John Sedivy de aynı fikirde. “Yaşlı hücrelerin yaşlanmaya katkıda bulunup bulunmadığına ilişkin bu konu, onlarca yıldır var” diyor. "Bu gerçekten su geçirmez olduğunu söyleyebileceğim ilk kağıt."

Yaşlanmış hücreler boşta değildir. Enflamasyonu tetikleyen moleküller ve bağ dokusunu yok eden enzimler salgılarlar. Buck Yaşlanma Araştırmaları Enstitüsü'nden Judith Campisi, "Bu hücrelerin ürettiği, herhangi birinin dokulara zarar verme potansiyeli olan 50 ila 60 farklı molekül belirledik" diyor.

Bu sapkın görünüyor, ancak vücudun çılgınlığının bir yöntemi var. Hücreler, potansiyel olarak kansere yol açabilecek hasar biriktirdikleri için yaşlanmaya uğrarlar ve salgıladıkları moleküller, bağışıklık sisteminin gelip onları temizlemesini sağlar. Baker, “Bu çok güçlü bir kanser karşıtı mekanizma” diyor. Ancak yaşlandıkça bağışıklık sistemi zayıflar ve yaşlanan hücreler birikir. Artık salgıladıkları moleküller çözüm yerine problem haline geliyor.

O zaman bile, yaşlanan hücrelerin faydaları vardır. Geçen yıl Campisi, bu hücrelerin yaraları iyileştirmeye yardımcı olduğunu gösterdi. Ve elbette, Baker ve van Deursen, bu tür hücreler çıkarıldıktan sonra farelerinin daha yavaş iyileştiğini buldular.

O halde endişe, insanlarda yaşlanan hücreleri temizlemeye yönelik herhangi bir girişimin, bariz faydaların yanı sıra ciddi yan etkilerinin olacağıdır. St. Jude Çocuk Araştırma Hastanesi'nden Charles Sherr de kanser konusunda endişeli. p16 proteini tümörlerin ortaya çıkmasını engellediğinden, Sherr "p16+ hücrelerinin ortadan kaldırılmasına eşlik eden faydalı etkilerin daha sonra artan kanser insidansı ile dengelenip dengelenmeyeceğini" merak ediyor. Baker ve van Deursen farelerinde buna dair bir işaret görmediler, ancak insanlar kemirgenlerden çok daha uzun yaşıyor.

Campisi, "Kesinlikle ödünleşimler olacak, ancak biyolojiyi derinlemesine inceledikçe, bu hücrelerin iyi yanını korurken kötüyü ortadan kaldırmak için daha iyi bir şansımız var" diyor.

Campisi ve van Deursen'i kurucu ortakları arasında sayan Unity Biotechnology adlı yeni kurulan bir şirket, ekibin yaşlanmayı ortadan kaldıran keşiflerini kliniğe taşımak için çalışıyor. Unity CEO'su Nathaniel David, “Son dört yılı, yaşlanan hücrelere özgü bir dizi Aşil topuğu tanımlamakla geçirdik” diyor. "Bu hücreler için yaşlanmayanlardan 300 kat daha zehirli moleküllerimiz var."

İlk hedefi, bu bileşikleri, muhtemelen yaşlanan hücrelerin neden olduğu ve belirli vücut bölgelerine lokalize olan birkaç hastalığı tedavi etmek için kullanmaktır. Osteoartrit iyi bir hedef olabilir - David'in parmak uçlarındadır - ve geç evre glokom da olabilir. Bu işe yararsa, "sağlık süresi gibi daha yüksek riskli şeylerin peşinden gitmeye başlayabiliriz" diyor David.


Araştırmacılar Yaşlanmış Hücreleri Kaldırmak İçin Yeni Bir Yaklaşımı Keşfettiler

Hücre yaşlanması, stresli hücreler artık yeni hücreler oluşturmak için bölünemediğinde, yaşlanma ve bazı hastalıklarda bir faktör olarak kabul edilir. Vücudunuz yaşlandıkça, artan miktarda hücre bir yaşlanma durumuna girer. Yaşlanma karşıtı ilaçlar olarak senolitik ilaçlar, yaşlanan hücreleri ortadan kaldırmak için umut verici bir yaklaşımdır, ancak araştırmacılar hala hücresel yaşlanmanın rolünü ve ona yaklaşmanın farklı yollarını anlamaya çalışıyorlar. California Üniversitesi, San Francisco'daki (UCSF) araştırmacılar, bağışıklık hücrelerinin yaşlanan hücrelerin vücudunu doğal olarak nasıl temizlediğini keşfettiklerini bildirdiler. Farelerdeki yeni bulguları, yaşa bağlı kronik hastalıkları immünoterapi ile tedavi etmek için yeni stratejilere ve yaklaşımlara yol açabilir.

Araştırmacılar, “dokularda yaşlanan hücrelerin birikmesi hastalıkların ilerlemesini sağlayabilir” yazdı. “Yaşlı hücrelerin senolitik ilaçlarla uzaklaştırılması umut verici bir terapötik yaklaşım olarak ortaya çıkarken, bu ilaçların her yerde bulunması klinik uygulamaları zorlaştırmaktadır.”

Değişmez Natural Killer T (iNKT) hücreleri olarak bilinen bağışıklık hücreleri, bir gözetim sistemi olarak işlev görür ve yaşlanan hücreler gibi hücreleri ortadan kaldırır. Bununla birlikte, iNKT hücreleri, yaş ve kronik hastalığa katkıda bulunan faktörlerle daha az aktif hale gelir.

Araştırmacılar, senolitik ilaçlara bir alternatif sunan bu doğal sürveyans sistemini canlandırmanın farklı yollarını araştırmaya başladılar.

UCSF'de Diyabet Merkezi'nde tıp profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarı olan PhD Anil Bhushan, "iNKT hedefli terapiyi kullanmak, onların mükemmel, yerleşik özgüllüklerini geri alabilir," diye açıkladı.

Bilim adamları, iNKT hücrelerini aktive etmek için lipid antijenleri kullanarak yaşlanmış hücreleri çıkarabileceklerini keşfettiler. Araştırmacılar, diyete bağlı obeziteye sahip farelerde iyileşmeler gözlemledi. Kan şekeri seviyeleri düzeldi ve akciğer fibrozu olan farelerde daha az hasarlı hücre vardı.

UCSF'de tıp profesörü ve çalışmanın yazarı olan Mallar Bhattacharya, 'Bunun yaşlanma ve fibroz için potansiyel bir bağışıklık tedavisi olduğunu düşünüyorum' dedi. Bu oldukça iyi tolere edilen bir terapi ve bizim sadece dozlama ve denemelerden kurtulmamız gerekiyor.

“…Burada sunulan sonuçlarla birlikte ele alındığında, bu düşünceler, iNKT hücreleri tarafından sürveyans yanıtlarının spesifik aktivasyonunun, kronik hastalıklarla ilişkili enflamatuar yaşlanan hücreleri ortadan kaldırmak için yeni nesil yaklaşımların geliştirilmesi için bir gerekçe sağladığını ileri sürmektedir,” sonucuna varmıştır. araştırmacılar.

Onların sonuçları, doku disfonksiyonunun yaşlanmış hücrelerin birikmesine bağlı olduğu bu iki farklı modelde iNKT hücrelerinin yaşlanan hücreleri ortadan kaldırabildiğine dair ilk kanıtı sağlıyor.


4. Telomerde Kalıcı DNA Hasarı Yaşlanmayı Stabilize Etmek İçin Önemlidir

Normalde hücreler, günlük saldırılar sonucunda meydana gelen DNA hasarını verimli ve hızlı bir şekilde onarabilir, ancak çalışmalar, telomerik lezyonların birkaç ay boyunca tamir edilmediğini göstermiştir. laboratuvar ortamında ve canlıda (Fumagalli ve diğerleri, 2012, Hewitt ve diğerleri, 2012). Aslında, grubumuz canlı hücre görüntüleme yoluyla, uzun ömürlü odakların çoğunun stres kaynaklı yaşlanmada telomerlerle birlikte lokalize olduğunu göstermiştir (Hewitt ve diğerleri, 2012). Bunun da meydana geldiği gösterildi canlıda, burada farelerin hipokampal nöronlarında genotoksik strese maruz kaldıktan üç ay sonra bile kalıcı bir DDR sinyali veren telomerler gözlendi (Fumagalli ve diğerleri, 2012). Araştırma ayrıca hasarlı telomerlerin onkogen kaynaklı yaşlanmada rol oynadığını ve insan kanseri ilerlemesini önlediğini gösteriyor. Bir çalışma, kalıcı telomerik DDR odaklarının, insan hücrelerinde onkogen aktivasyonunun yanı sıra telomerlerde replikasyon çatalının durması ve DNA replikasyon stresinin bir sonucu olarak ortaya çıktığını gösterdi (Suram ve diğerleri, 2012). Telomerlerde hasar birikmesi aynı zamanda insan melanositik nevüsleri, duktal meme hiperplazisi ve kolonik adenomlar gibi kanser öncü lezyonlarının bir özelliğidir ve tümör baskılayıcı mekanizmalara önemli bir katkıda bulunan uzun ömürlü telomer hasarına işaret eder. canlıda. Hücrelerin, telomeraz eksprese etmeyen hücrelerde telomer kısalmasına ve işlev bozukluğuna neden olan onkogen aktivasyonuna bir yanıt olarak replikasyon stresine maruz kaldığına inanılmaktadır. Sonuç olarak, bu yaşlanmayı indükler ve somatik hücrelerin habis dönüşümünü önler (Suram ve diğerleri, 2012). Bununla birlikte, son çalışmalar, OIS nedeniyle tutuklanan hücrelerde telomeraz ekspresyonunun, mevcut telomer hasarını çözme yeteneğine sahip olduğunu ve bu hücrelerde daha fazla telomer işlev bozukluğunu önlediğini göstermiştir. Bu nedenle telomeraz, malign öncesi hücrelerde replikasyon stresinin bir sonucu olarak telomer hasarını hafifleterek bu hücrelerin yaşlanmadan kaçmasına ve kanserin ilerlemesine katkıda bulunmasına izin verir (Meena ve diğerleri, 2015, Patel ve diğerleri, 2016).

Telomerik DNA hasarının onarılamazlığı, son zamanlarda DSB onarımının telomerlerde meydana gelebileceğine dair kanıt sağlayan çalışmalar tarafından sorgulanmıştır (Doksani ve de Lange, 2016; Mao ve diğerleri, 2016). Bununla birlikte, telomerlerde onarım, yalnızca BJ fibroblastları ve HeLa hücreleri gibi çoğalan hücrelerde gözlendi. İlginç bir şekilde, daha hızlı bölünen hücreler olan HeLa hücreleri, daha yavaş bölünen fibroblastlara kıyasla daha hızlı bir onarım kinetiği sergiler, bu da çoğalma hızının telomerik DSB onarımının önemli bir belirleyicisi olduğunu düşündürür (Mao ve diğerleri, 2016). Öte yandan, her ikisi de artan telomerik DDR sinyali ile ilişkili olan genotoksik stres veya replikatif tükenme ile fibroblastlarda yaşlanma indüklendiğinde, kromozom uçlarında önemli bir onarım tespit edilmedi (Mao ve diğerleri, 2016). Yazarlar, telomerik tekrarları spesifik olarak hedeflemek için CRISPR-Cas9 sistemini kullanarak, 293T hücrelerinde özellikle telomerlerde çift sarmallı kırılmaları indükleyebildiler ve homolog rekombinasyonun (HR) telomer hasar onarımında önemli bir rol oynadığını gösterdiler (Mao ve ark. ., 2016). Telomerlerde kopma onarımı için kanıtlar, TRF1'e (TRF1-fokI) fare embriyonik fibroblastlarında (MEF'ler) telomerik DSB'leri indüklemek için (Doksani ve de Lange, 2016). Gerçekten de, TRF1-fokI ifadesi, telomer ile ilişkili DNA hasar odaklarının artmasına ve S-fazında ATM kinaz bağımlı sinyalleşmenin aktivasyonuna yol açtı, ancak bu kırılmaların verimli bir şekilde onarıldığı gösterildi (Doksani ve de Lange, 2016). Telomerik DSB işlemede homolog rekombinasyonun dahil olduğunu göstermenin yanı sıra, alternatif homolog olmayan uç birleştirmenin (alt-NHEJ) onarımda önemli bir rol oynadığı da önerildi. fokTelomerlerde I kaynaklı DSB'ler (Doksani ve de Lange, 2016). Yukarıda bahsedilen çalışmalar, bölünen hücrelerde, özellikle S fazında, telomerik kırılmaların onarıma tabi tutulduğunu göstermektedir. üzerinden Ancak HR, bu yaşlanan hücrelerde oluşmaz. Bunun, yaşlanma sırasında meydana gelen heterokromatin değişikliklerinin bir sonucu olabileceği (Narita ve diğerleri, 2003), telomerik DNA'nın HR'nin gerçekleşmesi için daha az erişilebilir olmasını sağladığı ve böylece gözlemlenen kalıcı DDR sinyaline katkıda bulunabileceği öne sürülmüştür (Mao ve diğerleri, 2003). 2016). Bununla birlikte, bu hipotezi doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır. Ayrıca telomerik DSB'lerin üretilmesinin her iki durumda da yaşlanmaya yol açmadığı bildirilse de, bu çalışmalarda kullanılan hücrelerin ölümsüzleştirildiğini belirtmek önemlidir (Doksani ve de Lange, 2016; Mao ve ark., 2016). . Bu nedenle, fizyolojik olarak daha ilgili bir modeli temsil ettikleri için ölümsüzleştirilmemiş hücrelerin telomere özgü hasara tepkisini belirlemek önemlidir.

Kalıcı telomerik DNA hasarı, replikatif, stres ve onkogen kaynaklı yaşlanmanın bir özelliği olduğundan, onarılmamış telomerlerin, yaşlanmanın kurulması için önemli olan kalıcı bir DDR sinyali kaynağı sağladığı öne sürülmüştür (Fumagalli ve diğerleri, 2012). Bununla birlikte, telomerik olmayan bölgelerdeki hasar da yaşlanma fenotipine katkıda bulunur. Kısa ömürlü, telomerik olmayan lezyonlar, replikatif ve stres kaynaklı yaşlanma sırasında sürekli olarak yenilenir. Aslında, bunlar DNA hasar odaklarının yaklaşık yarısını oluşturur ve ROS oluşumunun inhibe edilmesi, bir dizi hücrede proliferasyon durmasının kurtarılmasıyla sonuçlandığından, yaşlanma sırasında artan ROS üretiminin bir sonucu olarak sürekli cirolarının olduğu öne sürülmüştür. Passos ve diğerleri, 2010, Hewitt ve diğerleri, 2012). Bu nedenle, hem telomerik hem de telomerik olmayan bölgelerden yayılan DNA hasar sinyali, yaşlanma fenotipi için önemlidir, ancak yaşlanmaya bireysel katkılarının kapsamını ayırt etmek teknik olarak zor olabilir.

Özetle, telomerlerin yalnızca replikometre olarak hareket etmediğini, sadece bir hücrenin kaç kez bölünebileceğini belirleyen önemli kanıtlar ortaya çıkıyor. Bunun yerine, içsel ve dışsal streslerin moleküler sensörleri olarak hareket ederler ve önemli genomik hasar biriktirmiş hücrelerin replikasyonunu sınırlayarak genomik stabiliteyi korurlar.


Doku homeostazında hücresel yaşlanma ve bağışıklık

Akut veya kronik doku hasarına yanıt olarak, doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık hücreleri, doku homeostazının korunmasına büyük ölçüde katkıda bulunur ve çok hücreli organizmaların uzun ömürlü olmasını sağlamaya yardımcı olur. Doku yaralanmaları, viral ve bakteriyel enfeksiyonların ardından veya dışsal veya içsel organik eksikliklerin bir sonucu olarak ortaya çıkabilir. Bu koşullar altında, değiştirilmiş dokular/organlar içindeki hasarlı hücreler, hücre ölümüne veya hücresel yaşlanmanın başlamasına yol açan işlevsel olarak yetersiz hale gelebilir. İkinci durumda, yaşlanmanın uyarılması sadece hasarlı/değişmiş hücrelerin potansiyel proliferasyonunu ve dönüşümünü engellemekle kalmaz, aynı zamanda SASP (Tchkonia) adı verilen spesifik faktörlerin üretimi yoluyla doku onarımını da kolaylaştırır. etਊl., 2013 Demaria etਊl., 2014 Muñoz𠄎spín & Serrano, 2014). Örneğin yarada geçici olarak biriken yaşlanmış fibroblastlar ve endotel hücreleri, yara iyileşmesi için önemli olan salgılanan faktörleri üretmeye başlar. Bunlardan biri olan trombosit kaynaklı büyüme faktörü AA, yara kapanması sırasında miyofibroblastların hızlı farklılaşması için gereklidir. Buna göre, bu yaşlanmış hücrelerin farmakolojik olarak ortadan kaldırılması, bir murin modelinde doku yara onarımını geciktirdi (Demaria). etਊl., 2014).

Bağışıklık sistemi tarafından yaşlanan hücrelerin temizlenmesi

Senesans'a bağlı salgılanan faktörler ayrıca, özellikle doku yaralanmasını takiben yaşlanan hücreler olmak üzere, hücre temizliğine katılan bağışıklık hücrelerinin alınmasına da katkıda bulunur. NK hücreleri, makrofajlar ve sitotoksik CD8+ T hücreleri, hücre ölümünü teşvik etmek için iltihaplı dokular tarafından kemo‐çekilir, böylece yaşlanan hücre replasmanını ve doku homeostazına dönüşü kolaylaştırır (Hoenicke & Zender, 2012 Davies etਊl., 2013). NK hücreleri, doku onarımı sırasında yaşlanan hücrelerin immüno-gözetiminde özellikle önemlidir (Krizhanovsky). etਊl., 2008a,b). CCL2 [kemokin (C𠄌) ligand 2]'nin (Iannello) p53'e bağlı bir salgılanması yoluyla yaşlanan hücrelere çekilirler. etਊl., 2013). NK hücreleri daha sonra bu yaşlanmış hücreleri CD58‐ICAM1 bağlanması yoluyla tanır (Chien etਊl., 2011 Sagiv & Krizhanovsky, 2013). Ayrıca, yaşlanan hücreler, bir ATM/ATR (ataksi telenjiektazi mutasyona uğramış/Rad3‐ ile ilgili kinazlar)‐'a bağlı bir şekilde, iki NK hücre aktive edici reseptör NKG2D ve DNAM1 için ligandları eksprese eder ve NKG2D ve DNAM1 ekspresyonunu destekleyen bir sitokin olan IL� salgılar. NK hücrelerinde (Krizhanovsky etਊl., 2008a Sorani etਊl., 2009). Reseptör aktivasyonunu takiben, NK hücreleri daha sonra ekzositoz ile perforin salınımı yoluyla yaşlanan hücrelerin ölümünü spesifik olarak indükleyebilir (Sedelies). etਊl., 2008 Yay etਊl., 2013). Makrofajlar ayrıca fizyolojik ve patolojik koşullar altında dokulardaki yaşlanan hücrelere karşı bir immüno-gözetim rolü sergiler. Örneğin, karaciğer fibrozu sırasında, yaşlanmış karaciğer uydu hücrelerini ifade eden p53‐, IFN‐γ ve IL𠄆 salgılar ve bu da yerleşik Kupffer makrofajlarının ve yeni sızmış makrofajların polarizasyonunu pro‐inflamatuar M1 fenotipine (Lujambio) doğru çevirir. etਊl., 2013). Bu M1 makrofajları daha sonra yaralı dokudaki yaşlanmış karaciğer uydu hücrelerini hızla ortadan kaldırabilir. Buna karşılık, yaşlanan karaciğer uydu hücrelerinde p53'ün kaybı, IL'nin üretimiyle sonuçlanır ve makrofaj polarizasyonunu pro"hayatta kalma ve pro"anjiogenik M2 fenotipine (Lujambio) doğru değiştirir. etਊl., 2013).

Bağışıklık hücreleri, doku homeostazını korumak için hücresel yaşlanmanın başlangıcını indükler

Doku hasarını takiben antijen'e özgü CD4 + T' yardımcı 1 (Th1) hücreleri, iltihaplanma bölgesindeki CD8 + T hücreleri, makrofajlar ve NK hücreleri ile uyum içinde doku homeostazının kontrolüne katılır. Th1 hücreleri, doku onarımı sırasında iki aşamada hareket eder. Uygun olması için Th1 hücrelerinin varlığı gereklidir. in vivo Kang tarafından yakın zamanda ortaya konduğu gibi, hasarlı dokuda bulunan yaşlanmış hücrelerin makrofaj bağımlı olarak ortadan kaldırılması etਊl. (2011) bir premalign hepatosit murin modeli kullanarak. Ayrıca Th1 hücreleri, doku hasarlı hücrelerde hücresel yaşlanmayı tetikleyerek doğrudan doku homeostazına da katkıda bulunabilir. Bu yeni Th1 hücre işlevini ortaya çıkarmak için Braum'sx000fcller etਊl. (2013) bir in vivo onkojenik uyarılabilir hücre transformasyon sistemi, transforme edilmiş pankreatik beta hücrelerinde bir spesifik hücre yüzeyi antijeninin ekspresyonuna izin verir. Th1 efektör hücreleri, IFN‐γ ve TNF‐α'in antijen�ğımlı üreticileridir. Antijene özgü eksprese eden beta pankreatik hücreler tarafından alındıktan sonra, Th1 hücreleri bu etkileşim halindeki beta kanser hücrelerinin IFN#x02010γ‐ ve TNF‐α‐ indüklenen yaşlanma�ğlantılı büyüme durdurmasını tetikleyecektir. Yaşlanmış beta kanser hücreleri daha sonra NK hücreleri ve makrofajları içeren immün gözetim mekanizması tarafından hızla elimine edilir (Braum'sx000fcller). etਊl., 2013).

Yaşlanma indüksiyonu yoluyla bağışıklık tepkilerini inhibe etme

Belirtildiği gibi, doku onarımını kontrol etmek için doku hasarı bölgesinde çok sayıda bağışıklık hücresi bulunur. Son kanıtlar, hücresel yaşlanmanın uyarılmasının, bağışıklık tepkilerini dizginlemek için düzenleyici T (Treg) hücrelerinin etkisi yoluyla bağışıklık sistemi tarafından kullanılan bir mekanizma olduğunu öne sürmektedir.

Treg hücreleri, adaptif bağışıklık tepkisinin düzenleyicileridir. Bu nedenle, bağışıklık öz toleransının ve homeostazının sürdürülmesi için çok önemlidirler (inceleme için bkz. Sakaguchi etਊl., 2008). En çok çalışılan Treg hücreleri, kendi kendine tolerans ve patojenlere karşı uygun bir bağışıklık tepkisi için gerekli olan CD4+ CD25 hi FoxP3+'dır (Sakaguchi, 2005). Son zamanlarda, Ye etਊl. (2012) CD4 + CD25 hi FoxP3 + Treg hücrelerinin efektör T hücrelerinde yaşlanmayı indükleyerek T‐hücre proliferasyonunu bozduğunu, dolayısıyla Treg tarafından baskılayıcı bir aktivite göstermek için kullanılan yöntemleri arttırdığını göstermiştir (inceleme için bkz. Sojka etਊl., 2008 Kanat & Sakaguchi, 2012). Aslında, CD4 + CD25 hi FoxP3 + Treg'ler, sırasıyla iki hücre döngüsü inhibitörü p16 INK4a ve p21 WAF1'i kontrol eden p38 MAPK ve p53 sinyal yolaklarının aktivasyonu yoluyla T‐hücre büyümesi durmasını destekler (Ye etਊl., 2012). Ortaya çıkan yaşlanan T hücreleri, IL𠄆/IL𠄈/IL�/TGF‐β/IFN‐γ/TNF‐α üretimi, yüzey belirteçlerinin aşağı‐regülasyonu, örneğin CD28 ve CD27 olarak ve PD𠄁'in up‐regülasyonu. CD4 + CD25 hi FoxP3 + ile bu yaşlanma indüksiyonu, TLR8 reseptörlerinin aktivasyonu yoluyla önlenebilir (Ye etਊl., 2012). İlginç bir şekilde, bu indüklenmiş yaşlanan T hücrelerinin kendileri düzenleyici hale gelir ve yanıt veren CD4 T hücrelerinin proliferasyonunu inhibe eder. Yakın zamanda yapılan bir başka çalışma, tümör baskılayıcı gen p53'ün, in vivo saf CD4 + hücrelerinden FoxP3 Treg hücrelerinin üretilmesi (Kawashima etਊl., 2013). Gerçekten de, TCR aktivasyonunu takiben CD4+ T hücrelerinde p53 protein seviyeleri artar ve FoxP3 promotörü üzerinde birkaç p53 bağlanma bölgesi bulunur. Beklendiği gibi, CD4+ T hücrelerinde p53'ün spesifik inaktivasyonu, fare modellerinde (Kawashima) CD4+CD25 hi FoxP3 Treg'lerde dramatik bir azalma ile sonuçlanır. etਊl., 2013). Bu bulgular, p53 gibi yaşlanma indükleyicileri ve bağışıklık hücresi kaderi arasındaki karmaşık etkileşimi ortaya koymaktadır.

Son olarak, Burzyn'den son veriler etਊl. (2013) Treg'ler için şaşırtıcı ve yeni bir işlev ortaya çıkardı. Farelerde akut yaralanmayı takiben indüklenen doku hasarı modeli olarak intramüsküler kardiyotoksin enjeksiyonunu takiben, yazarlar Treg'lerin kas dokusu koruması, onarımı ve bakımındaki önemli rolünü ortaya çıkardılar. Bu etki şekli, onların immünosupresif işlevlerinden (Arpaia) bağımsız görünmektedir. etਊl., 2015). İlginç bir şekilde, uygun kas onarımı için yaşlanan miyojenik hücrelerin geçici birikimi de gereklidir ve iskelet kası rejenerasyonu sürecine de katılır (Le Roux). etਊl., 2015). Treg'ler, hücresel yaşlanma ve doku homeostazı arasındaki bağlantıyı araştırmak, bu alanda yeni araştırma yolları sağlayabilir.


Yaşlanmış hücreler ve makrofajlar: rejenerasyon için kilit oyuncular mı?

Son on yılda, yaşlanan hücrelerin fizyolojik rolüne ilişkin anlayışımız, yalnızca hücresel stres ve yaşlanma göstergelerinden, rejenerasyon ve onarımda merkezi bir role sahip olmaya doğru büyük ölçüde gelişti. Çalışmalar giderek artan bir şekilde yaşlanan hücreleri ve yaşlanmayla ilişkili salgı fenotipini (SASP) yaralanmayı izleyen rejeneratif süreçte kritik olarak tanımlamıştır, ancak yaşlanma programının etkinleştirildiği zamanlama ve bağlam farklı sonuçlara yol açabilir. Örneğin, yaşlanan hücrelerin geçici olarak uyarılması ve ardından yaralanmanın ardından erken aşamalarda hızlı temizleme, onarımı desteklerken, yaşlanmış hücrelerin uzun süreli birikimi doku işlevini bozar ve organ yetmezliğine yol açabilir. SASP'nin önemli bir rolü, bağışıklık hücrelerinin yaralanma bölgesine alınması ve ardından yaşlanan hücrelerin ortadan kaldırılmasıdır. Bu hücre tipleri arasında, rejenerasyon ve onarımın tüm aşamalarında iyi belgelenmiş düzenleyici rollere sahip olan makrofajlar bulunur. Bununla birlikte, yaşlanan hücrelerin ve makrofajların bu süreçteki rolü keşfedilmeye başlanırken, bu hücre tipleri arasındaki spesifik etkileşimler ve bunların yaralanma/onarıcı yanıtın farklı aşamalarında ne kadar önemli olduğu hala daha fazla araştırma gerektirmektedir. Bu derlemede, bu hücre tiplerinin etkileşimi, rejenerasyon ve onarım için işbirliğinin ne kadar önemli olduğu ve alanı ilerletmek için hangi soruların cevaplanması gerektiği ile ilgili mevcut literatürü ele alıyoruz.

1. Giriş

Doku onarımı ve rejenerasyonu, yaralanmayı takiben meydana gelen ve hayatta kalmak için gerekli olan kritik biyolojik süreçlerdir. Yaralanma, enfeksiyon, toksik veya mekanik saldırı sonucu meydana gelebilir ve bağışıklık sisteminin belirgin bir şekilde aktivasyonu ve hasarlı bölgeye sızan çok sayıda ve türde hücrenin toplanmasıyla sonuçlanır. Bunlar doğal öldürücü hücreler, makrofajlar, nötrofiller, B hücreleri, T hücreleri, fibroblastlar, epitel hücreleri ve endotel hücrelerinden oluşur. Sağlıklı bir ortamda, bu tür hücreler, sıkı bir şekilde düzenlenmesi gereken bir süreç olan doku işlevini eski haline getirmek ve hasarı sınırlamak için uyumlu bir çaba içinde birlikte çalışırlar. Birçok patolojik ortamda, bu mekanizmalar düzensiz hale gelir ve bağışıklık hücrelerinin toplanması bunun yerine doku hasarını başlatabilir, büyütebilir ve hatta sürdürebilir. Bu hasarlı dokuyu iyileştirme süreci 'onarım' olarak bilinir ve iki ayrı rejenerasyon ve replasman sürecini kapsar; burada rejenerasyon, yeni doku büyümesinin hasarlı doku alanlarını orijinal durumlarına geri getirdiği süreci ifade ederken, ciddi şekilde hasar görmüş dokuda değiştirme meydana gelir. , genellikle yara izi şeklinde.

İnflamatuar kaskad, zararlı uyaranı ortadan kaldırmaya ve yaralı bölgeyi ölü hücrelerden ve matriks artıklarından temizlemeye hizmet ederken, yaralanan dokuların iyileşmesi, onarıcı hücrelerin aktivasyonu için zemin hazırlayarak inflamasyonun zamanında baskılanmasına bağlıdır [1]. Bununla birlikte, onarıcı yanıtın etkinliği, yaralanmanın ciddiyetine ve tipine, etkilenen organa ve türe özgü özelliklere bağlıdır. Amfibiler uzuvları [2] ve balıklar miyokardı [3] yenileyebilirken, yetişkin memeliler bunların hiçbirini yenileyemez. Ayrıca, yetişkin memelilerde karaciğer gibi organlar bir miktar rejeneratif kapasiteye sahiptir [4], oysa beyin ve omuriliğin yenilenmesi son derece sınırlıdır [5]. Bu karmaşıklığa ek olarak, dokular uzun süreli hasara maruz kaldığında, onarım süreci kronikleşebilir veya düzensiz hale gelebilir, bu da fibroz veya kronik iltihaplanma dahil olmak üzere patolojik süreçlere yol açar, bu da nihayetinde organ işlevini etkiler ve organ veya organizmanın ölümüyle sonuçlanabilir.

1.1. hücresel yaşlanma

Yaralanma sürecinin ortak bir sonucu, çoğalan hücrelerde çoğalma ömürlerinin sonuna geldiklerinde veya strese maruz kaldıklarında meydana gelen, değiştirilmiş bir transkriptom tarafından tanımlanan, geri dönüşü olmayan ancak kararlı bir hücre döngüsü durdurma şekli olan hücresel yaşlanmadır. Yaşlanan hücreler genellikle genişlemiş ve düzleştirilmiş bir şekil ile karakterize edilir [6] ve DNA ve kromatin değişiklikleri ve gen ekspresyonu değişiklikleri [7-11] mitokondriyal disfonksiyon ve ardından reaktif oksijen türlerinin (ROS) salınımı dahil olmak üzere yaşlanmanın ayırt edici özellikleri sergilerler [12 ,13] protein modifikasyonları [14] ve lipofuscin granüllerinin birikmesi [15] SA-β-galaktosidaz ekspresyonu [16] ve SASP faktörlerinin salınımı [14,17] (şekil 1a).Ayrıca, sıklıkla yaralı dokularda bulunurken [27,28] yaşlanan hücreler, özellikle daha önce hasar veya hastalık geçirmiş organlarda [29] ve özellikle yaşlı bireylerde, yaralanmamış organlarda da mevcut olabilir. Hücresel yaşlanma ilk olarak, yaşlanmaya benzer şekilde uzun süreler boyunca büyüyen hücrelerin artık çoğalamayacak duruma geldiği birincil hücre kültüründe keşfedildi [30,31]. Daha sonra, yaşlı dokularda yaşlanma ile ilişkili (SA)-β-galaktosidaz için pozitif hücreler gözlendi [16]. Bunu takip eden uzun yıllar boyunca, yaşlanma yalnızca organizmanın yaşlanmasının bir sonucu olarak görüldü, ancak son on yılda anlayışımız çarpıcı bir şekilde gelişti ve hücresel yaşlanmanın hücresel hasar dahil olmak üzere bir dizi uyarana yanıt olarak meydana gelebileceğini gösterdi [18], oksidatif stres [32], onkojenik sinyalleşme [19], telomer yıpranması [20], iyonlaştırıcı radyasyon [21] ve bazı kanser ilaçları [22] (şekil 1B) ve geliştirme sırasında bile görülür [23,24] (şekil 1C). Doğal yaşlanma sırasında ve epitel [33], endotel [34], bağışıklık hücreleri [35], mezenkimal hücreler [36], kemik [37], kas [38] ve hastalık dahil olmak üzere yaralanma veya hastalık sonrasında çok sayıda hücre tipinde yaşlanma bildirilmiştir. yağ dokusu [39]. Bu nedenle yaşlanmanın önemli bir rolü, hasarın doku boyunca yayılmasını önlemektir ve kanserde, tümörigeneze karşı güçlü bir bariyer görevi görür ([40]'da gözden geçirilmiştir) (şekil 1C). Genel olarak, yaşlanmanın geçici indüksiyonu ve ardından yaşlanan hücre eliminasyonu, doku yeniden şekillenmesini ve yenilenmesini teşvik eder [25,26] (şekil 1CBununla birlikte, kronik yaralanma, uzun süreli yaşlanan hücrelerin birikmesiyle sonuçlanabilir, kalıcı inflamasyona neden olur, bu da sonuçta doku işlevini bozar ve organ yetmezliğine katkıda bulunabilir (şekil 1C). Bu nedenle, yaşlanan hücrelerin hassas dengesi ve bunların varlığı/temizliği muhtemelen doku onarımında çok önemli bir rol oynayacaktır. Bu derlemede, epitel dokularındaki yaşlanma ile immün hücreler, özellikle makrofajlar arasındaki etkileşimi açıklayan literatüre odaklandık.

Şekil 1. Hücresel yaşlanmanın ayırt edici özellikleri, nedenleri ve etkileri. (a) Genişlemiş ve düzensiz/düzleştirilmiş bir şekil [6], kromatin değişiklikleri ile yaşlanmayı (DNA-SCARS) güçlendiren DNA segmentleri [9] ve odakları [10], değiştirilmiş gen ekspresyonu [8] ve hücre döngüsü durması [7], mitokondriyal disfonksiyon ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) salınımı [12,13], protein modifikasyonları [14], lipofuscin granülleri, SA-β-galaktosidaz ekspresyonu [16] ve SASP faktörlerinin salınımı [14] ,17]. (B) Hücresel yaşlanma, hücresel veya DNA hasarına [18], onkogen, mitojen ve sitokin sinyalleşmesine [19], telomer aşınmasına/kısalmasına [20], iyonize radyasyona [21] ve kanser önleyici ilaçlara [22] yanıt olarak ortaya çıkabilir. (C) Hücresel yaşlanma, gelişme [23,24] ve doku onarımı ve rejenerasyonu [25,26] boyunca ikili bir rol oynar; burada hücre döküntülerinin temizlenmesini teşvik edebilir, fibrozisi azaltabilir, epigenetik değişiklikleri ortaya çıkarabilir ve tümörigeneze karşı güçlü bir bariyer görevi görebilir. aynı zamanda yaşlanmanın yayılmasına, DNA hasarına, daha fazla doku hasarına ve nihayetinde yaşa bağlı doku bozulmasına ve patolojilere yol açar. Biorender.com ile oluşturuldu.

1.2. Senesans ile ilişkili salgı fenotipi

Yaşlanan hücreler genellikle, çevredeki hücrelerde yaşlanma fenotipini aktive eden ve güçlendiren, fibrozisi modüle eden ve rejenerasyonu destekleyen proinflamatuar bir yanıt olan senesens ile ilişkili salgı fenotipi (SASP) geliştirme yetenekleri ile karakterize edilir [41] (şekil 1C). SASP, doku mikroçevresi üzerinde derin bir etkiye sahip olan hücre dışı matris proteazları, büyüme faktörleri, kemokinler ve sitokinlerin karmaşık bir karışımından oluşur [42]. Bu tür SASP bileşenleri, komşu hücrelerde hem otokrin [43,44] hem de parakrin [41,45] şekilde yaşlanmayı tetikleyebilir, bu da yaşlanmanın, yaşlanan hücrelerin ortadan kaldırılmasına yol açabilecek inflamatuar bir mikro çevre oluşturduğunu düşündürür. İnterlökin-6 (IL-6) ve interlökin-8 (IL-8) gibi proinflamatuar sitokinlerin [46], monosit kemoatraktan proteinleri (MCP'ler) ve makrofaj inflamatuar proteinleri (MIP'ler) gibi kemokinlerin salgılanması [42] ] ve dönüştürücü büyüme faktörü-β (TGF) gibi büyüme faktörleriβ) [47], iltihaplanmaya neden olur ve yaşlanan hücreleri temizlemek için bağışıklık hücrelerini toplar.

1.3. Doku onarımında makrofajlar

Onarımı düzenleyen çeşitli hücre tipleri arasında makrofajların, onarım ve fibrozun tüm aşamalarında kritik düzenleyici aktivite sergilediği gösterilmiştir. Makrofajlar, kemokin gradyanları ve çeşitli adezyon molekülleri tarafından yaralanma bölgesine alınırlar ve burada doku hasarına yanıt olarak diğer apoptotik hücrelerin yanı sıra hücresel enkazı fagosite eden çöpçü hücreler ve istilacı hücreler olarak rollerini yerine getirirler. Önemli olarak, makrofajlar, yaralanmayı takiben yaşlanan hücrelerin temizlenmesi için anahtardır [48,49] ve ayrıca önemli bir kemokin kaynağı, matriks metalloproteinazlar (MMP'ler) ve ilk hücresel yanıtı yönlendiren diğer inflamatuar aracılar [50]. Mevcut modeller, yaşlanmanın, makrofajların yaşlanan hücreleri temizlediği, progenitör hücreler tarafından yeniden popülasyona ve hasarlı dokunun rejenerasyonuna izin verdiği SASP yoluyla bağışıklık hücrelerini toplayarak doku modellemesini/yeniden modellenmesini başlattığını ileri sürmektedir [25,26,51]. Bununla birlikte, kalıcı hasar veya yaşlı dokularda, zayıf makrofaj alımı, artan yaşlanmış hücreler veya hatta makrofajların kendilerine verilen hasar nedeniyle temizleme ve rejenerasyon tehlikeye girebilir. Gerçekten de, bir dizi organda onarımın erken evrelerinde makrofajlar tükenirse, inflamatuar yanıt azalır [52] ve daha az verimli onarım ve rejenerasyona yol açar [53,54].

Bu derleme, doku hasarında yaşlanan hücreler ve makrofajlar hakkındaki anlayışımızı geliştiren son bulgulara ve doku rejenerasyonu ve onarımını kolaylaştırmada kilit oyuncular olarak bu hücrelerin işbirliğinin önemine odaklanmaktadır.

2. Doku hasarında yaşlanan hücrelerin rolüne ilişkin kanıtlar

Yaşlanma, hücrelerin çeşitli zararlı uyaranlara yanıt olarak maruz kaldığı ve morfoloji, lizozomal aktivite, kromatin yapısındaki değişimler (H2Ax ekspresyonu) ve SASP'nin aktivasyonu ile ilişkili olan, geri dönüşü olmayan bir proliferatif durma durumudur [55] (şekil 1a). Mevcut yaşlanma anlayışımızın çoğu, hastalık veya yaşlanma çalışmalarından kaynaklanmıştır, ancak son zamanlarda doku hasarının çözülmesinde yaşlanmanın yeni bir rolü ortaya çıkmıştır. Gerçekten de, yaşlanan hücreler karaciğer [28,47], böbrek [56,57], kalp [58], iskelet kası [27] ve tükürük bezleri [59] dahil olmak üzere çeşitli yaralı organlarda tanımlanmıştır ve büyük ölçüde doku fonksiyon kaybı ile ilişkilendirilmiştir. Bununla birlikte, yaşlanan hücrelerin varlığının, bolluklarına ve sürelerine bağlı olarak yerleşik organlarında hem olumlu hem de olumsuz etkileri olduğu bildirilmiştir (şekil 1C) ve bize fizyolojik işlevleri hakkında önemli bilgiler sağlar. Gerçekten de, yaşlanmanın işlevi hücrelerin yok edilmesiyse, hücreler neden daha hızlı ve daha doğrudan apoptoz yolundan geçmiyor ve evrim sırasında neden yaşlanan hücreler seçildi? Bu soru, yaşlanan hücrelerin doku onarımı ve yeniden şekillenmesinde önemli roller oynadığı ve nihayetinde kendilerinin ortadan kaldırılmasından önce nihai bir işlev sağladığı fikrinin ortaya çıkmasına neden olmuştur [26].

2.1. Doku onarımında yaşlanan hücrelerin rolü

Bugüne kadar, yaşlanan hücrelerin onarımdaki rolünü araştırmak için iki ana yaklaşım kullanılmıştır: yaşlanan hücrelerin dokudan silindiği genetik tükenme stratejileri ve yaşlanan hücre ölümünü indüklemek için bileşiklerin kullanıldığı senolitiklerin kullanımı.

2.2. Genetik tükenme stratejileri

Doku hasarında yaşlanan ve apoptotik hücrelerin rolünü ayırt etmek için Baker, ve diğerleri [66], transgenik farelerin, p16 INK4a promotörünün ekspresyonu altında pro-apoptotik proteinleri eksprese ettiği, indüklenebilir bir “yaşlanmadan apoptoza” progeric fare modeli kullanmıştır. Farelere bir "kimyasal anahtar" uygulanarak, yaşlanma ile ilişkili işaretleyici p16 INK4a'yı ifade eden hücreler apoptotik hücrelere dönüştürüldü. canlıda. İlginç bir şekilde, yaşlanan hücrelerin sayısında bir azalma gözlemlemenin yanı sıra Baker, ve diğerleri. [66] yaşla ilişkili bir dizi patolojide bir geri dönüş gözlemledi (şekil 2), bu da yaşlanan hücrelerin doku homeostazını bozmadaki rolüne işaret ediyor. Bununla birlikte, kutanöz yara iyileştirme çalışmalarında benzer fakat mekanik olarak farklı bir fare modeli kullanılarak Demaria tarafından gösterilmiştir. ve diğerleri. [60] fareleri yaşlanmadan apoptoza geçmeye teşvik etmenin yara iyileşmesini önemli ölçüde geciktirdiğini ve yaraların daha büyük miktarlarda fibrotik doku biriktirmesine neden olduğunu (şekil 2). İlginç bir şekilde, genç farelerde, normal yara iyileşmesi sırasında P16 INK4a + yaşlanmış hücrelerin geçici patlamasının meydana geldiği ve yara kapanmasının ardından kaybolduğu bulundu; bu, yaşlanan hücrelerin yara iyileşmesinde erken bir rol oynadığını ve bunların uzaklaştırılmasının olumsuz etkisini gösterir [60]. Benzer şekilde, iyileşme sürecinde kutanöz yaralardaki miyofibroblastlarda hücresel yaşlanma meydana gelir ve bunun fibrozisin boyutunu en aza indirdiği düşünülür [61].

Şekil 2. Makrofajların veya yaşlanan hücrelerin tükenmesi, organ yenilenmesi üzerinde çeşitli ve zıt etkilere sahiptir. Yaşlanan hücre tükenmesinin etkileri (a) veya makrofaj tükenmesi veya birikimin önlenmesi (B) tasvir edilmiştir. Birçok organda hücre tükenmesinin zamanlaması rejeneratif sonuç üzerinde çok önemli bir role sahiptir. Yaşlanan hücre tükenmesi kutanöz yara iyileşmesini geciktirirken ve fibrozu alevlendirirken [60,61], yara iyileşmesi sırasında makrofajların silinmesinin etkisi zamanlamaya bağlıdır [54] benzer şekilde yaşlanan hücre tükenmesi karaciğer fibrozisine [28,62], makrofajlar, zamanlamaya bağlı olarak hem azalmış karaciğer skarlaşmasına hem de fibrozise yol açabilir [52]. Ayrıca, yaşlanan hücrenin çıkarılmasının kas ve kalp üzerinde hiçbir etkisi yoktur veya büyük ölçüde olumlu etkisi yoktur [63], bununla birlikte, makrofaj tükenmesi kalp ve kas yenilenmesi üzerinde zararlı etkilere yol açar [63–65]. Biorender.com ile oluşturuldu.

Bu gözlemleri desteklemek için, diğer doku hasarı modellerinde yaşlanan hücre fonksiyonunun zıt etkileri de gösterilmiştir. Karaciğer yaralandığında, hepatik stellat hücreler yaşlanır ve stabil bir fibrotik skar oluşturur [28] (şekil 2). canlılarda, bu yaşlanmış hücreler fibrotik lezyonların içinde tanımlanır, ancak farelerde p53 ve p16 INK4A hem karaciğerde hem de böbrekte artmış fibrozis gösterir [28,62]. Tersine, yaşlanan hücrelerin genellikle monositler ve makrofajlar tarafından temizlendiği bir onkojenik NRAS G12 V fare modelinde, bağışıklığı yetersiz fareler, olgun karaciğer tümörleri ile sonuçlanan azalmış klirens gösterir [67]. Ayrıca, yaşlanan hücrelerin izlenmesine ve çıkarılmasına izin veren bir p16 INK4a promotörünü içeren bir model olan p16-3MR transgenik fare, yaşlanan hücre delesyonunun deneysel bir osteoartrit modelinde ağrıyı azalttığını göstermek için kullanılmıştır [68]. En önemlisi, p16 INK4a eksprese eden hücrelerde apoptozu indükleyen INK-ATTAC transgenini içeren bir fare modeli, yaşlanan hücre temizleme tedavisinin hem erkek hem de dişi farelerde ömrünü uzattığını, tümör oluşumunu geciktirdiğini ve çeşitli organlarda yaşa bağlı bozulmayı azalttığını ortaya koydu. belirgin yan etkileri olmaksızın böbrek, kalp ve yağ dahil [69].

2.3. Senolitikler

Senolitik bileşiklerin kullanımı ayrıca yaşlanan hücrelerin rolünü ve özellikle tükenmenin spesifik zamanlamasını aydınlatmak için bir mekanizma sağlar. Kanıtlar, senolitiklerin hücre kültüründe SA-β-gal ekspresyonunu yönlendirebileceğini göstermektedir [70]. Ayrıca, senolitik bileşikler ABT-737 veya Dasatinib artı Quercetin'in (DQ) uygulanması canlıda yaşlanmış hücrelerde apoptozu indükler ve fare derisinde, akciğerinde ve hematopoietik sistemde klirense yol açar ve ardından doku onarımını iyileştirir [70-73]. Ayrıca, DQ uygulaması yaşlı farelerden alınan transplantların hayatta kalmasını destekler [74].

Birlikte ele alındığında, bu çalışmalar, yaşlanan hücrelerin yaralanma ve onarımdaki karşıt rollerini ve zamanlama, derece ve yaralanma tipinin bir sonucu olarak işlevlerindeki varyasyonu vurgulamaktadır. Gerçekten de, artan kanıtlar, hücresel yaşlanmanın çok adımlı, dinamik bir süreç olduğunu, geçici bir durumdan kararlı bir hücre döngüsü durması durumuna ilerlediğini ve sonucu dikte ettiğini göstermektedir [75].

2.4. Doku onarımında yaşlanma ile ilişkili salgı fenotipinin rolü

Ayrıca, hücre bölünmesi ve temizlenmesi üzerindeki doğrudan etkinin ötesinde, yaşlanan hücrelerin yaralanmayı etkilediği kilit bir mekanizma SASP aracılığıyladır. SASP sekretomu, IL-1, IL-8, IL-6 ve dönüştürücü büyüme faktörü beta (TGF) dahil olmak üzere doku iltihabı, onarım ve fibrozu etkileyebilen çok çeşitli çözünür sinyalleri içerir.β). SASP, çevreleyen hücrelerde yaşlanma fenotipini aktive eden ve güçlendiren ve bu nedenle 'bystander yaşlanma' olarak bilinen doku boyunca yaşlanmanın yayılmasına aracılık eden proinflamatuar bir yanıttır. Değişken bir dizi sitokin ve kemokin aracılığıyla, reaktif oksijen türleri (ROS) ve DNA-hasar yanıtı (DDR) oluşturan mekanizmalar aracılığıyla parakrin yaşlanması indüklenir ve sürdürülür [76]. Örneğin, parakrin yaşlanmanın biliyer hasarı şiddetlendirdiği ve karaciğerde rejenerasyonu bozduğu gösterilmiştir [47]. SASP'nin TGF yoluyla kısmi ablasyonu üzerineβ inhibisyon, hepatosit proliferasyonu artar, fibroz azalır ve genel karaciğer fonksiyonu iyileşir. Buna karşılık, Demaria tarafından kullanılan deri yaralanmasının fare modelinde ve diğerleri, yazarlar SASP'nin olumlu bir etkisini tanımladılar [60]. Şaşırtıcı bir şekilde, SASP faktörü PDGF-AA'nın salgılanması yoluyla, miyofibroblast farklılaşmasını ve granülasyon dokusu oluşumunu teşvik ederek cilt yaralarının kapanmasının hızlandırıldığı bulundu.

Gerçekten de, SASP ilk çalışıldığında, bileşenlerin çoğunlukla proinflamatuar olduğu göründüğünden, yaralanma ve çözümdeki rolü iyi anlaşılmamıştı. O zamandan beri, yaşlanmanın, parakrin sinyalleme yoluyla rejenerasyonu bozabileceği, komşu hücreleri hasarı telafi edemez hale getirebileceği, bunun sonucunda artan fibrozis ve rejeneratif yanıtın kapasitesinin azalmasıyla sonuçlandığı öne sürülmüştür [47]. Bununla birlikte, belirgin inflamatuar bileşenlerin ve zararlı sonuçların büyük ölçüde SASP uzun ömürlü olduğunda ortaya çıktığı ve geçici olduğunda faydalı olabileceği, dolayısıyla hasarın erken evrelerinde doku yeniden şekillenmesinde kritik bir rol oynadığı görülmektedir. Aslında, 2017'de Chiche ve diğerleri. [29], akut ve kronik yaralanmada, yaşlanan hücrelerden SASP faktörü IL-6'nın salınmasının, kas uydu hücrelerinin yeniden programlanmasını mümkün kılarak, SASP'nin hücresel plastisiteyi ve onarımı kolaylaştırmadaki bir rolü olduğunu gösterdi. Önemli olarak, bu SASP'nin akut kas yaralanması sırasında ve ayrıca kas bozulmasının patolojik ortamında kök hücre popülasyonlarının hücresel plastisitesini teşvik etmedeki yararlı rolüne işaret eder [29].

2.5. Pluripotensta hücresel yaşlanma

Yukarıda bahsedilen bulgulara ek olarak, yakın tarihli bir çalışma, yeniden programlama faktörlerinin OCT4, SOX2, KLF4 ve cMYC'nin hücresel yaşlanmayı ve IL-6 üretimini indükleyebileceğini göstermiştir. canlıda, bu da daha verimli yeniden programlamaya yol açar [77]. Ayrıca SASP, somatik kök/progenitör hücrelerde plastisite ve gövdenin indüklenmesi yoluyla pro-rejeneratif bir yanıtı teşvik edebilir [78]. ritschka ve diğerleri. [78], birincil fare keratinositlerinde SASP'ye geçici olarak maruz kalmanın, kök hücre belirteçlerinin ekspresyonunun ve rejeneratif kapasitenin artmasına neden olduğunu gösterdi. canlıda. Bununla birlikte, SASP'ye uzun süre maruz kalmak, rejeneratif uyaranlara karşı koyan yaşlanma durmasını tetikledi [78]. Bu nedenle, yaralanma durumunda, yaşlanan hücrenin, komşu hücrelerde plastisiteyi ve gövdeyi indüklemek için SASP'yi kullandığı, temizlendikten sonra yaşlanan hücrenin değiştirilmesini sağladığı ve doku rejenerasyonunu teşvik ettiği öne sürülmüştür [25]. Bununla birlikte, bu süreç kontrol edilmediğinde, yaşlanmayla ilişkili yeniden programlamanın kanser kökünü teşvik ederek tümör oluşumuna yol açabileceğini belirtmek önemlidir [79]. Buna karşılık, parakrin sinyalleme yoluyla yaşlanan kardiyak progenitör hücreler (CPC'ler) tarafından salgılanan SASP faktörleri, aksi takdirde sağlıklı CPC'lerin yaşlanmasına neden olur. Bu bağlamda, yaşlı farelerde veya senolitiklerle tedavi edilen farelerde yaşlanan hücrelerin ortadan kaldırılması, SASP'yi iptal etti ve yerleşik CPC'lerin aktivasyonu ve çoğalan Ki-67 EdU+ kardiyomiyositlerinin sayısında bir artış ile sonuçlandı, böylece yaşlanan hücrelerin ortadan kaldırıldığını gösterdi. hücreler, kalp yaralanmasını takiben bozulmayı hafifletebilir ve kalbin yenilenme kapasitesine katkıda bulunabilir [58]. Ayrıca, yaşlanma efektörleri p53 ve p16 INK4a'nın silinmesi, insan fibroblastlarının iPSC'lere yeniden programlanması verimliliğini artırarak, bu ortamda yaşlanmanın plastisite üzerinde olumsuz bir etkisi olduğunu düşündürür [80]. Önemli olarak, yaşlanan hücrelerin rejenerasyon için yararlı/zararlı olup olmadığı konusundaki bu farklılıklar, yaşlanma programının etkinleştirildiği zamanlamanın ve yaralanma yanıtının farklı aşamalarında değişen rolünün önemini vurgulamaktadır.

Bugüne kadar SASP'nin embriyonik gelişim, yara iyileşmesi ve tümör büyümesinde önemli rollere sahip olduğu bilinmektedir, bu da SASP'nin şu anda anladığımızdan daha karmaşık fizyolojik rollere sahip olduğunu göstermektedir ([81,82]'de gözden geçirilmiştir). Birlikte ele alındığında bu çalışmalar, yaşlanan hücrelerin doku hasarı ve rejenerasyonunda önemli roller oynadığını ve doku onarımını hem teşvik edip hem de engelleyebileceğini göstermektedir. Basitçe, yaşlanan hücrelerin uzaklaştırılmasının olumlu etkilerinin kanıtı, yaşlanmış hücrelerin biriktiği ve olumsuz sonuçlara yol açtığı durumlardan gelir. Tersine, geçici bir yaşlanan hücre dalgası, hasarın erken evrelerinde onarımı teşvik etmede önemli bir rol oynuyor gibi görünmektedir. Genel olarak, bu bulgular yaşlanma programının faydalı bir yenilenme süreci olabileceği anlayışını desteklemektedir, ancak bozulduğunda zararlı bir rol oynayabilir. Örneğin, akut yaşlanma, maligniteyi önlemede ve başarılı doku onarımını teşvik etmede açıkça önemli bir rol oynarken, kronik olarak yaşlanan hücrelerin birikmesi ayrıca yaralanmaya, hastalığa ve yaşlanmaya katkıda bulunur.

3. Doku yaralanmasında makrofajların rolü

Çok çeşitli hücre tiplerinin yaralanma ve onarımda önemli roller oynadığı gösterilmiş olsa da, son yıllarda farklı makrofaj popülasyonlarının katkısı ve yaralanma bağlamındaki plastisitesi nedeniyle makrofajlara özel bir ilgi gelişmiştir.Bu nedenle, son yıllarda, birçok farklı organ sisteminde farklı makrofaj durumlarının ve alt kümelerinin tanımlanmasına ve bunların yaralanma ve onarımdaki farklı rollerine özel bir odaklanılmıştır. Makrofajlar, semenderde [83] uzuvların yenilenmesi ve zebra balıklarında [84] kuyruk yüzgecinin yenilenmesi için çok önemlidir (şekil 3). Ayrıca, makrofajlar, istilacı patojenlerden, kommensal bakterilerden ve ayrıca dokuya özgü işlevlerden gelen ipuçlarını entegre ederek çevreleriyle yakından etkileşime girer, makrofajları yerel ortamlarına son derece iyi adapte eder ve böylece organa özgü işlevler kazanır [85,86]. Vücudun birçok farklı dokusunda bulunan makrofaj popülasyonları 'dokuda yerleşik' makrofajlar olarak adlandırılır ve büyük ölçüde embriyogenez sırasında yolk kesesinden türetilir ([87]'de gözden geçirilmiştir). Uzun ömürlü hücreler olarak, dokuda yerleşik makrofajlar, plastisitelerinde önemli bir rol oynayan dokudaki geçmiş ve şimdiki olaylara tanık olmaları ve 'ezberlemeleri' nedeniyle özellikle önemlidir. Ayrıca, bu makrofajların, muhtemelen epigenetik modifikasyonlar yoluyla davranışlarını yeniden ayarlayabildikleri gösterilmiştir [88,89]. Bu nedenle, dokuda yerleşik makrofajlar, doku homeostazının korunmasında kritik öneme sahiptir.

Şekil 3. Hayvan rejenerasyonu modelleri, doku rejenerasyonu sırasında makrofajlar ve yaşlanan hücreler arasındaki etkileşimin kanıtını sağlamıştır. Semender uzuv rejenerasyonu, zebra balığı yüzgeci rejenerasyonu ve doğum sonrası uterus rejenerasyonu sırasında hücresel yaşlanmanın uyarılması, yaşlanma ile ilişkili salgı fenotipinin (SASP) başlatılmasına yol açar. Makrofajların yokluğunda, yenilenen semender uzvundaki yaşlanan hücreler temizlenmez, bu da rejenerasyonun bozulmasının olası bir nedenidir (kesikli gri ok) [48]. Zebra balığı rejenerasyonu sırasında yaşlanan hücrelerin veya makrofajların uzaklaştırılmasının, hücre yaşlanmasının sıkı bir şekilde düzenlenmiş dengesinin değiştirilmesinin bir sonucu olduğu varsayılarak (kesikli gri oklar) rejenerasyon üzerinde zararlı bir etkisi vardır [125]. Memeli rahmi, yaşlanan hücrelerin normal olarak makrofajlar tarafından temizlendiği doğum sonrası kapsamlı bir yeniden şekillenme geçirir. Makrofajların yokluğunda, yaşlanan hücreler uterusta birikir [126], muhtemelen düzensiz rejenerasyona ve fonksiyona yol açar (kesikli gri ok). Biorender.com ile oluşturuldu.

Doku hasarına yanıt olarak, iltihaplanma, hücresel kalıntıları temizleyen ve doku onarımını başlatmak için hücresel süreçleri koordine eden monosit türevli makrofajların eşlik ettiği ilk nötrofil akışına neden olur. Önemli olarak, bu süreç, makrofaj havuzundaki dokuda yerleşik makrofajların genel olarak seyreltilmesine yol açar; bu, işlevlerini yerel mikro-ortamdaki çevreleyen ipuçlarına uyarlayan sızan makrofajların çoğalmasıyla daha da şiddetlenir. Bu nedenle bir dizi çalışma, monositlerin ve makrofajların özel rollerini ve bunların aktivasyonunun zamanlamasını doku onarımı, rejenerasyonu ve yeniden şekillenmesinin çeşitli adımlarında kritik olarak tanımlamıştır [52,54].

3.1. makrofaj fenotipleri

Geçmişte, makrofajlar, sırasıyla inflamatuar ve anti-inflamatuar/onarıcı işlevlerine göre M1 (klasik olarak aktive edilmiş) ve M2 (alternatif olarak aktive edilmiş) olmak üzere iki kategoriye ayrılmıştır. Günümüzde, ikili M1/M2 sınıflandırması genellikle var olan çok çeşitli makrofaj popülasyonlarının aşırı basitleştirilmesi olarak kabul edilir. canlıda, ve bugüne kadar gen ekspresyon profillerine dayalı olarak daha da alt bölümlere ayrılmıştır [90,91]. Bununla birlikte, proinflamatuar makrofajlar genellikle yüksek seviyelerde proinflamatuar sitokinlerin ekspresyonu, patojenlere karşı dirence aracılık etme, reaktif nitrojen ve oksijen ara ürünleri üretme ve teşvik etme yeteneği ile ilişkilidir. Th1 yanıtlar [92]. Öte yandan, onarıcı makrofajlar, doku yeniden şekillenmesi ve onarımı, bağışıklık sisteminin düzenlenmesi, süpürme ve fagositik yetenekler [93] ve dolayısıyla esas olarak tümör öncesi ve bağışıklık düzenleyici işlevler uygulamadaki rolleriyle karakterize edilir ([94]'te gözden geçirilmiştir).

Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, pro-inflamatuar makrofajların varlığının dokuya zarar veren inflamatuar yanıtları sürdürdüğü gösterilmiştir ve bu hücrelerin varlığı, çeşitli inflamatuar ve fibrotik hastalıklarla ilişkilendirilmiştir. Pro-inflamatuar makrofajların rolü, makrofajların yaralanma bölgesinde kolayca biriktiği gösterilmiş olan omurilik yaralanması modellerinde özellikle iyi çalışılmıştır. Bu modellerde, mikroçevredeki değişikliklere bağlı olarak makrofaj aktivasyonu ve polarizasyonu, proinflamatuar makrofajların sürekli alımının aksonal geri dönüşü kolaylaştırdığını ve rejeneratif yanıtı [95] ve bunların ölümünü önemli ölçüde geciktirebileceğini göstermiştir. yerinde ayrıca doku hasarına katkıda bulunur [96]. Ayrıca, akson büyüme inhibitörlerinin varlığı, pro-inflamatuar makrofajlara karşı önemli ölçüde daha yüksektir, bu, bu hücrelerin omurilik yaralanmasından sonra rejenerasyonu baskılamaya aktif olarak katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir [97]. Ek olarak, karaciğerde yapılan çalışmalar, inflamatuar makrofajların, hepatik nekroz alanlarında inflamatuar makrofajlarda bir artışın gözlendiği, hasarı alevlendirmede rol oynadığını göstermiştir [98,99]. Bu, erken, proinflamatuar makrofajların inhibisyonunun böbrek fonksiyonunu iyileştirdiği akut böbrek hasarı sırasında da gözlenmiştir [100] (şekil 2). Bununla birlikte, proinflamatuar makrofajların da iyileşmeye yol açan süreçlere katkıda bulunabileceğini belirtmek önemlidir. Bu, monosit/makrofaj birikiminin inhibisyonunun kas rejenerasyonunu bozduğu [63,64] ve makrofaj tükenmesinin miyofibroblast infiltrasyonunda ve neovaskülarizasyonda değişikliklere ve ardından ventriküler dilatasyon ve mortaliteye yol açtığı kardiyak rejenerasyona neden olduğu iskelet kası hasarı modellerinde gözlenmiştir [63,64]. 65] (şekil 2). Bu nedenle, yaralanmayı takiben optimal onarım için muhtemelen pro/anti-inflamatuar makrofajlar arasında iyi bir denge gereklidir.

3.2. Makrofaj tükenmesi ve yeniden yapılandırma çalışmaları

Belki de şaşırtıcı olmayan bir şekilde, makrofajların tamamen tükenmesinin de doku onarımı için zararlı olduğu bulunmuştur. Karaciğerdeki doku hasarı modellerinde yapılan deplesyon çalışmaları, makrofajdan yoksun farelerin tam bir sitokin yanıtı veremediğini ve bunun da daha sonra karaciğer rejenerasyonunu tehlikeye attığını göstermiştir [52]. Bunun, doku onarımını teşvik etmede kritik roller oynayan anti-inflamatuar pro-rejeneratif makrofajların kaybından kaynaklanması muhtemeldir. Bu makrofaj popülasyonları, kısmen, anti-inflamatuar aktivitenin sürdürülmesi için gerekli olan önemli bir anti-inflamatuar aracı olarak işlev gören anti-inflamatuar sitokin IL-10'un üretimi ile tanımlanmıştır [101]. İlginç bir şekilde, erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı modelinde, IL-10 reseptörünün (IL-10R) kaybı, kendiliğinden kolit gelişimi ile sonuçlanmıştır [102], bu da bağırsak makrofajlarında IL-10R sinyallemesinin önemli bir faktör olduğunu gösterir. bağırsak iltihabını kontrol etmek için. Ayrıca, IL-10 eksikliği olan farelerde kutanöz yara iyileşmesi hızlandırılırken, hızlandırılmış yeniden epitelizasyon ve yara kontraksiyonuna atfedilen bir sonuç, makrofaj infiltrasyonu önemli ölçüde yükselmiştir [103], bu da inflamasyonda IL-10 sinyalini daha da ima etmektedir.

Ayrıca, Podaru'nun yakın tarihli bir makalesi ve diğerleri [104], bir fare miyokard enfarktüsü modelinde kemik iliği mononükleer hücrelerinden elde edilen fonksiyonel 'onarıcı makrofajların' transplantasyonunun, fonksiyonel iyileşmede önemli bir iyileşme ile sonuçlandığını gösterdi. Burada yazarlar, onarıcı makrofajların transplantasyonunun, damar oluşumunu teşvik ederek ve kardiyomiyosit hipertrofisini ve interstisyel fibrozu azaltarak miyokardiyal doku onarımını iyileştirdiğini bulmuşlardır. İlginç bir şekilde, bu tür onarıcı makrofajların transplantasyonunun, kısmen TGF'nin aracılık ettiği konakçıdan türetilmiş muadillerinin sayısını arttırdığı da bulundu.β salgı [104]. Ayrıca, karaciğer hasarı sırasında hepatosit ölümünü takiben, makrofajlar tarafından enkazın yutulması, indüklenmesine yol açar. Wnt3adaha sonra yakındaki hepatik progenitör hücrelerde kanonik WNT sinyaline yol açar, bunların hepatositlere farklılaşmasını kolaylaştırır ve bu nedenle rejeneratif yanıta katkıda bulunur [105]. Bu nedenle, inflamatuar hücre aracılı sitokin sinyali, rejenerasyon ve doku çözünürlüğünde bütünleyici bir rol oynar.

Yakın zamanda, M2 kemik iliği kaynaklı monositlerden (BMDM'ler) türetilen küçük hücre dışı veziküllerin (sEV'ler) omurilik hasarını (SCI) hafifletebileceği gösterilmiştir. sEV'ler parakrin sinyallemesine aracılık eder ve hücresel fonksiyonun düzenlenmesi için önemlidir [106]. Burada, M2 BMDM'lerden gelen sEV'lerin, mTOR yolunu inhibe ederek ve nöronların otofaji yeteneğini artırarak, dolayısıyla apoptozu azaltarak SCI farelerinde nöronları koruduğu bulundu. laboratuvar ortamında ve canlıda. Bunun, M2 BMDM-sEV'ler içindeki mTOR yolunu düzenleyen microRNA miR-421-3p'nin transferinden kaynaklandığı bulundu [107]. Bu çalışma ilk kez M2'den türetilen BMDM'lerin nöronları korumada ve SCI'yi takiben iyileşmeyi kolaylaştırmada önemli olduğunu ve bunun sEV'lerin transferi yoluyla gerçekleştiğini vurguladığını gösterdi. Ayrıca, bu çalışma, yaralanma sırasında M2 makrofajlarının yararlı rollerini daha da açıklar ve koruyucu/onarıcı işlevlerini yerine getirdikleri bir mekanizmayı gösterir.

İlginç bir şekilde, bu tür anti-inflamatuar makrofajların sadece doku onarımını desteklemekle kalmayıp, aynı zamanda pro-inflamatuar makrofajların işlevini antagonize ettiği ve onların pro-fibrotik yeteneklerine karşı savaştığı gösterilmiştir [108,109]. Bu nedenle, makrofajların, iltihaplanmanın ilk aşamasında yer alanlar dahil olmak üzere çeşitli hücre tipleri ile etkileşimi/işbirliği hayati öneme sahiptir. Yakın zamanda, nötrofillerin, proinflamatuar Ly6Ch CX3CR1 monosit/makrofajların pro-onarıcı Lyc6 lo CX3CR1 hi makrofajlara fenotipik dönüşümünü teşvik ederek karaciğer onarımında önemli bir işlevi olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, bu dönüşümün nötrofillerden reaktif oksijen türlerinin (ROS) ekspresyonuna bağlı olduğu bulunmuştur [110,111]. Şaşırtıcı bir şekilde, bu çalışma, nötrofiller ve makrofajlar arasındaki işbirliğini ve inflamasyon ve doku onarımının çözülmesinde etkileşimlerinin önemini göstermiştir [111]. Bu, monosit türevli makrofajların doku rejenerasyonunu ve iyileşmesini teşvik etmek için hem fenotipik hem de fonksiyonel geçişe maruz kalabileceğine dair biriken kanıtları desteklemektedir [112,113].

Son olarak, doku hasarının farklı evrelerinde makrofaj aktivitesi doku onarımı için önemlidir. Duffield makrofaj popülasyonlarını seçici olarak tüketerek ve diğerleri. [52] makrofajların yaralanma ve onarım sırasında farklı, zıt rollere sahip olduğunu gösterdi. Spesifik olarak, Ccl4 ile indüklenen tersinir karaciğer hasarının bir fare modelinde, ileri fibroz sırasında makrofajların tükenmesi, skar oluşumunun azalmasına neden oldu. Bununla birlikte, onarım periyodu sırasında makrofajlar tükenirse, bu, matris bozulmasının başarısız olmasına ve fibrotik yanıtın kalıcı bir aktivasyonuna neden oldu. Önemli olarak, bu, makrofajların hem yaralanmayı indükleyen hem de onarımı teşvik eden görevleri yerine getirdiğini (şekil 2) ve aynı doku içinde, yaralanma/iyileşmenin farklı aşamalarında önemli roller oynayan fonksiyonel olarak farklı makrofaj alt popülasyonlarının bulunduğunu göstermiştir [52]. Ayrıca, kutanöz yara onarımının erken aşamalarında makrofajların tükenmesi, yeniden epitelizasyonu geciktirerek skar oluşumunun azalmasına yol açarken, yeni doku oluşumunun orta fazındaki tükenme, yara kapanmasının bozulmasına neden oldu. En önemlisi, onarımın geç aşamalarındaki tükenmenin genel onarım yanıtı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır, bu da makrofajların cilt onarımının evreleri sırasında farklı ve farklı işlevler oynadığını düşündürür [54,114] (şekil 2). Sonuç olarak, bunlar gibi çalışmalar, makrofajların onarım veya rejenerasyon süreçlerinin farklı aşamalarında farklı ve farklı işlevler uyguladığını göstermektedir, eğer gelecekte organ yenilenmesini iyileştirmek için makrofaj işlevini terapötik olarak manipüle edeceksek çok önemli bir keşif.

4. Doku rejenerasyonu ve onarımında yaşlanan hücreler ve makrofajlar arasındaki etkileşim

Yaşlanmanın artık fare embriyonik gelişimi sırasında birçok farklı dokuda önemli roller oynadığı bilinmektedir [23,24]. Bu, mezonefroz involüsyonu (böbreklerin ve testislerin gelişimi) sırasında mezonefrik tübülleri, iç kulağın endolenfatik kesesini, uzuvların apikal ektodermal sırtını, el ve ayakların gerileyen interdigital ağlarını ve sinirlerin kapanmasını içerir. tüp [23]. Gerçekten de, murin gelişimindeki yaşlanan hücrelerin E13.5–14.5 günlerinde makrofajlar tarafından çevrelendiğine ve makrofajların infiltrasyonunun yaşlanan hücre klirensine ve doku yeniden şekillenmesine yol açtığına dair kanıtlar vardır [23,97]. Daha da önemlisi, gelişim sırasında gözlemlenen süreçler, yetişkinlikte yaralanmayı takiben rejenerasyon ve onarımı yönlendiren mekanizmalar hakkında bize benzersiz bir anlayış sağlar ve bu tür süreçlerin manipülasyonu için bir başlangıç ​​noktası görevi görür. canlıda.

4.1. Makrofajlar tarafından yaşlanmış hücre gözetimi

Makrofajların yaşlanan hücrelerin temizlenmesindeki rolü on yıldan fazla bir süredir bilinmektedir [115]. SASP yoluyla yaşlanan hücreler tarafından önemli miktarda sitokin ve kemokin salınımı nedeniyle, artan sayıda çalışmanın hem normal hem de yenilenen dokularda çalışan makrofaj bağımlı bir gözetim mekanizmasını desteklediği şaşırtıcı değildir. Gerçekten de, doku homeostazını sürdürmek ve yaşlanan hücre birikiminin olumsuz etkilerini azaltmak ve/veya önlemek için yaşlanan hücrelerin sayısının yakından izlenmesi gerektiği mantıklı görünmektedir. Bağışıklık sisteminin yaşlanan hücrelerin gözetimine dahil olduğuna dair ilk kanıt 2007'de Xue'den geldi. ve diğerleri [116], p53 eksikliği olan tümörlerde p53'ün reaktivasyonunun, tam tümör regresyonuna yol açtığını ortaya koydu. Buna, inflamatuar sitokinlerin upregülasyonu ve doğal immün yanıtın aktivasyonunun aracılık ettiği bulunmuştur [116]. Bundan sonra, makrofajlar dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerinin rolünün, karaciğer hasarı modellerinde yaşlanan hücrelerin çıkarılmasında ve ayrıca aşırı zararlı fibrozisin önlenmesinde ve karaciğer fibrozunun çözülmesinde önemli olduğu gösterilmiştir [117]. Ayrıca, yaşlanmış hepatik yıldız hücrelerinin makrofajları çeken bir SASP salgıladığı gösterilmiştir [118]. 2013 yılında Lujambio'nun ve diğerleri p53 eksprese eden stellat hücrelerin, yerleşik Kupffer makrofajlarını destekleyen IFN-y ve IL-6'yı saldığını ve infiltre makrofajların, kültürde yaşlanan hücreleri hedefleyebilen bir tümör inhibe edici M1 durumuna polarize olduğunu gösterdi. Bununla birlikte, p53 içermeyen yaşlanmış yıldız hücrelerde, IL-4 üretildi ve hayatta kalma yanlısı M2 fenotipine doğru makrofaj polarizasyonuna neden oldu [119]. Bu nedenle, bu kanıt, yaşlanmış hücrelerin makrofajlarda işlevlerini etkileyebilecek fenotipik değişiklikleri ortaya çıkarabileceğini düşündürmektedir. İlginç bir şekilde, mezenkimal kök hücreler (MSC'ler) ayrıca lokal makrofajları proinflamatuardan doku onarıcı fenotipe [120,121] kaydırmada düzenleyici bir rol oynuyor gibi görünmektedir ve makrofajların yokluğunda, yenidoğanlar miyokardiyal miyokardiyi takiben miyokardilerini yenileme yeteneklerini kaybederler. enfarktüs [122].

Buna ek olarak, yaşlanan hücreler ayrıca CD4+ T hücreleri ve monositler/makrofajlar tarafından temizlendiklerinde adaptif bir bağışıklık tepkisi ortaya çıkarabilirler. Bu, malign öncesi yaşlanmış hepatositlerin monosit/makrofajların varlığını gerektiren CD4+ T hücreleri tarafından temizlendiği karaciğerde gösterilmiştir ve yaşlanan hücre temizliğinde immün hücre çapraz konuşmasının önemini vurgulamaktadır [123]. Ayrıca, bir karaciğer kanseri modelinde, yaşlanan hücre sürveyansının CCR2+ miyeloid hücrelerinin alınmasını ve olgunlaşmasını gerektirdiği, CCR2'nin ablasyonunun ise hepatoselüler karsinomların aşırı büyümesine neden olduğu gösterilmiştir [124].

4.2. Rejenerasyon sırasında yaşlanmış hücreler ve makrofaj etkileşimleri

Bu etkileşimleri daha fazla araştırmak için 2015'te Yun ve diğerleri [48] ​​makrofajların yaşlanan hücrelerin temizlenmesi için kritik olduğunu göstererek, yaşlanma-gözetim mekanizmalarının normal rejenerasyon sırasında çalıştığına dair ilk kanıtı sağladı. Burada yazarlar, semender uzuv rejenerasyonu sırasında, normal yenilenen dokularda rejenerasyon için bir mekanizma olarak önemini gösteren önemli bir hücresel yaşlanma indüksiyonu olduğunu gösterdiler. Ayrıca, Yun ve diğerleri. ayrıca, blastemlerde güçlü bir SASP imzasının, yaşlanan hücrelerin uyarılmasında güçlü bir tepe noktası ile çakıştığını bildirdi (şekil 3), bunların makrofajların rejenerasyonu ve kemo-çekimi üzerinde parakrin etkileri olabileceğini gösterdi [48]. En önemlisi, makrofajlar ve yaşlanan hücreler, yenilenen uzuvlarda birbirine çok yakın bulunur. Buna karşılık, klodronat aracılı makrofajların silinmesi, uzuv rejenerasyonu sırasında yaşlanan hücrelerin kalıcılığı ile sonuçlanır [48]. Bunu desteklemek için, zebra balığı gibi diğer model organizmalardaki raporlar, zebra balığı yüzgeci rejenerasyonu sırasında makrofaj ablasyonunun olumsuz etkilerini göstermiştir [84]. Bu, Da Silva-Álvarez tarafından 2020 yılında yapılan bir çalışmada daha ayrıntılı olarak incelenmiştir. ve diğerlerizebra balığında yaralanmayı takiben, yaralanma bölgesinde yaşlanan hücrelerin mevcut olduğunu ve bunların çıkarılmasının rejenerasyonu bozduğunu gösteren [125] (şekil 3). Ayrıca, doğum sonrası memeli rahminde biriken yaşlanmış hücreler doğumdan sonra makrofajlar tarafından etkin bir şekilde temizlenirken makrofaj tükenmesi yaşlanmış hücrelerin anormal birikimine yol açar [126] (şekil 2).

Bu nedenle, doku hasarı ve onarımında yaşlanan hücrelerin rolü ve makrofajlarla etkileşimleri için ikna edici kanıtlar mevcuttur. SASP, makrofaj proliferasyonunu teşvik ederken [127], P16INK4a+ makrofajları artan yaşla birlikte birikir ve SASP'yi şiddetlendirir [128]. GATA4 transkripsiyon faktörü, hücresel yaşlanma sırasında stabilize olur ve bu da NF'yi aktive eder.κB SASP'yi [129] kolaylaştırmak için (şekil 4). Bununla birlikte, bugüne kadar, yaşlanan hücrelerin makrofajlar dahil olmak üzere bağışıklık sistemi ile etkileşime girme mekanizmaları ve bunun onarıcı bir yanıtı nasıl ortaya çıkardığı veya önlediği ile ilgili sorular devam etmektedir. Yaşlanmış hücrelerin, hücre yüzeylerinde NKG2D ligandları MICA ve ULBP2'yi eksprese ettiği ve doğal öldürücü (NK) hücreler tarafından tanınmalarına ve elimine edilmelerine izin verdiği daha önce gösterilmişti. Ayrıca, bu ligandların ekspresyonunun, DNA hasar yanıtı ve yaralanmanın bir sonucu olarak ERK sinyal yolu tarafından düzenlendiği bulunmuştur [131] (şekil 4).

Şekil 4. Yaşlanmış hücreler ve makrofajlar, doku yeniden şekillenmesi, onarımı, yenilenmesi ve tümör oluşumu sırasında karmaşık çift yönlü sinyaller aracılığıyla iletişim kurar.Yaşlanmış hücreler, hücre-hücre teması, protein transferi, aktin polimerizasyonu ve sitoplazmik köprülerin aracılık ettiği doğal öldürücü (NK) hücreler tarafından immün sürveyans yoluyla tespit edilir ve bu da sonuçta NK hücreleri ve T hücreleri tarafından tanınmaya yardımcı olur [130]. Yaşlanmış hücreler, DNA hasarına ve NK hücreleri tarafından temizlenmesine yardımcı olan ERK sinyaline yanıt olarak hücre yüzeylerinde MICA ve ULBP2 ligandlarını eksprese eder [131]. Ek olarak, yaşlanan hücreler sıklıkla sırasıyla T hücreleri ve makrofajlar tarafından tanınmaya izin veren MHCII ve vimentini eksprese eder [123,132,133]. Tersine, yaşlanmış hücreler, inhibitör reseptör SIRP'ye bağlanarak makrofajlar tarafından fagositozu bozan CD47 'beni yeme' sinyalini ifade ederek tespitten kaçınabilir.α [111] ve GATA4, hücresel yaşlanma sırasında stabilize olur ve bu da NF'yi aktive eder.κB SASP'yi kolaylaştırmak için [129]. Makrofajlar dokuda yerleşik hücreler olarak bulunurlar veya kan yoluyla taşınan monositlerden türetilirler ve proinflamatuar veya pro-onarıcı duruma doğru polarize edilebilirler. p16 Ink4a ve Sa'nın ifadesiβMakrofajlardaki Gal, parakrin yaşlanmanın bir sonucu olmaktan ziyade, polarizasyon rolüyle ilişkilendirilmiştir [128,134,135]. Makrofajlar tarafından eksprese edilen CCR2, yaşlanan hücre gözetimi ve T hücreleri ve infiltre makrofajlar tarafından temizlenmesi için kritik öneme sahiptir [124]. Normal fizyolojik koşullar altında, p53+ yıldız hücreleri, yerleşik Kupffer hücrelerini ve infiltre makrofajları, yaşlanmış hücreleri hedefleyebilen bir pro-inflamatuar duruma doğru polarize etmek için teşvik eden pro-inflamatuar sitokinler, IFN-y ve IL-6'yı serbest bırakır. Tersine, p53'ten yoksun yaşlanmış yıldız hücrelerinde, IL-4 üretilir, bu da hayatta kalma yanlısı fenotipe doğru makrofaj polarizasyonuna neden olur [119]. Yaşlanma ile ilişkili salgı fenotipi (SASP), yüksek inflamatuar sitokinlere, bağışıklık tepkisinin aktivasyonuna ve yaşlanan hücre klirensine yol açar. Bu klasik role ek olarak SASP, hücre alımının değişmesine ve bağışıklık hücrelerinin yaşlanmış hücrelere erişiminin bozulmasına katkıda bulunan hücre dışı yeniden şekillenmeye (ECM) de yol açar [136]. Yaşlanmış hücreler tarafından eksprese edilen ve IL-6 tarafından indüklenen MHC molekülü HLA-E, sürveyanstan kaçınmak için NK hücreleri ve T hücreleri tarafından eksprese edilen inhibitör reseptör NKG2A ile etkileşime girer ve bu etkileşimi bloke etmek, yaşlanan hücrelere karşı bağışıklık tepkilerini geliştirir. [137], sürekli inflamasyonun aynı zamanda yaşlanan hücrelerin kalıcılığına da katkıda bulunduğu bir şekilde. Biorender.com ile oluşturuldu.

4.3. Yaşlanma ile yaşlanan hücreler ve makrofaj etkileşimleri

Bir diğer öne çıkan soru, yaşlanma/yaralanma sırasında yaşlanan hücrelerin birikmesine neyin izin verdiği ve yaşlanan hücrelerin bağışıklık sistemi tarafından temizlenmekten nasıl kurtulduğudur. Bu soruyu yanıtlamadaki ilerleme, yaşlanan dermal fibroblastların, klasik olmayan MHC molekülü HLA-E'yi eksprese ederek bağışıklık sistemi tarafından temizlenmesinden kaçabileceğini göstermiştir. HLA-E, NK hücreleri ve CD8+ T hücreleri tarafından ifade edilen inhibitör NKG2 reseptörleri ile etkileşime girerek, yaşlanmış hücrelere karşı bağışıklık tepkilerini inhibe ederek işlev görür (şekil 4). Yazarlar, HLA-E ve NKG2A reseptörü arasındaki etkileşimi bloke etmenin, yaşlanmış hücrelere karşı bağışıklık tepkilerini artırdığını bulmuşlardır. laboratuvar ortamında. İlginç bir şekilde, SASP ile ilişkili sitokin IL-6'nın yaşlanmayan hücrelerde HLA-E ekspresyonunu parakrin tarzda indüklediğini bulmuşlardır [137]. IL-6 tarafından HLA-E ekspresyonunun yukarı regülasyonu, bu nedenle, sürekli inflamasyonun dokuda yaşlanan hücrelerin kalıcılığına katkıda bulunabileceğini ve ayrıca yaralanma veya yaşa bağlı hastalıkların patogenezine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. Bu, IL-6'nın yaşlanmada [138] iyi karakterize edilmiş olması ve yaşlı hastaların serumunda ve ayrıca çeşitli yaralanma modellerinde [139,140] bulunmasıyla desteklenmektedir. Ayrıca yazarların belirttiği gibi, inhibitör NKG2 reseptörlerinin bir başka izoformu olan NKG2C+ olan CD8+ T hücrelerinin yaşla birlikte genişlemesi, bağışıklık sisteminin yaşlı bireylerde yaşlanan hücreleri temizlemede neden daha az etkili olduğuna dair bir açıklama sunabilir. CD8+ NKG2C+ T hücrelerinin bolluğunun/rolünün akut ve/veya kronik yaralanma sırasında değişip değişmediğinin belirlenmesi bu nedenle ilgi çekici olacaktır.

Doku rejenerasyonu için bir diğer önemli bileşen, hücre dışı matris (ECM) ve çevresindeki mikro çevredeki hücrelerle çapraz konuşmasıdır. İlginç bir şekilde, çözünür SASP'nin, daha önce yaşlanma sırasında bağışıklık hücresi alımını değiştirdiği gösterilmiş olan ECM'nin yeniden şekillenmesini ve sertleşmesini indüklediği bilinmektedir [136]. Aslında, matris sertliğindeki değişikliklerin bir sonucu olarak ECM'deki değişiklikler, bağışıklık hücrelerinin yaşlanmayla zenginleştirilmiş dokulara erişimini bozar [136]. Ayrıca, fibroblastlar gibi stromal hücreler, ECM'nin birikmesi yoluyla doku yapısını düzenlemenin yanı sıra sitokinlerin, kemokinlerin, büyüme faktörlerinin ve diğer önemli sinyal proteinlerinin salgılanması yoluyla homeostazın desteklenmesinden sorumludur [136] (şekil 4). SASP'nin, çevreleyen doku mikro ortamını etkileyen ve doku homeostazını koruyan çözünür faktörlerin salınmasındaki önemini daha önce tartışmıştık. Yaşlanma sırasında biriktiği bilinen yaşlanma ile ilişkili stromal popülasyonlar ile immünosupresif bir fenotip arasında kapsamlı bir karşılıklı konuşma olduğu bildirilmiştir.

4.4. Makrofajlar ve yaşlanmış hücreler arasındaki paralellikler

Makrofajların iyi belgelenmiş fagositik rolünün yanı sıra, yakın zamanda, ilk kez, kemoterapinin neden olduğu yaşlanmış hücrelerin (CISC'ler), makrofaj benzeri bir hücrede hem komşu yaşlanmış hücreleri hem de yaşlanmayan tümör hücrelerini içine alabildiği gösterilmiştir. moda. Bu davranışın kemoterapi tedavisinden sonra not edildiğine dikkat etmek önemlidir. Bununla birlikte, bu davranış, p53'ü genotoksik strese neden olmadan aktive eden nutlin uygulamasıyla da tetiklenir [141]. Yaşlanan hücrelerin doğru ortamda fagositik bir fenotip kazanabileceğine dair bu büyüleyici keşif, potansiyel bir hayatta kalma avantajına işaret ediyor.

Yaşlanan hücrelerin bu yeni keşfedilen yeteneği, makrofajlarla paralelliklere ışık tutar; bu sayede hem makrofajlar hem de yaşlanan hücreler, matris yeniden şekillenmesini ve immünomodülasyonu [142.143] ortaya çıkaran faktörleri salgılar ve CD38 [144] gibi metabolik belirteçleri ifade eder. Gerçekten de, meme kanseri hücrelerinin yamyamlığının yaşlanmanın indüklenmesinde bir rol oynadığı öne sürülmüştür [141] bu nedenle, yaşlanan hücrelerin yamyamlığının rolünü gelişme, yaşlanma ve yenilenme dahil olmak üzere bir dizi farklı bağlamda araştırmak önemli olacaktır. /onarım. Özellikle, bu tür hücrelerin yaşlanan hücre birikimindeki rolünü ve yamyamlığın yaralanmayı takiben hücre klirensinde bir rol oynayıp oynamayacağını belirlemek ilginç olacaktır. Ayrıca, bu yamyam hücrelerin tercihli olarak hangi hücre tiplerini içine aldıklarını ve bunların yutulmasına yol açan belirli özelliklerin olup olmadığını belirlemek, bu tür hücrelerin kanser bağlamı dışında var olup olmadıklarının yararlı mı yoksa zararlı mı olduğunu belirlemek için çok önemli olacaktır. rejenerasyon ve onarım sürecine.

4.5. Yaşlanan bağışıklık sistemi ve bağışıklık yaşlanması

Vücut yaşlandıkça, doğuştan gelen bağışıklık sistemi kademeli olarak azalır, şimdi immün yaşlanma olarak adlandırılan bir fenomen [145], efektör bağışıklık hücre fonksiyonunun azalmasına ve sağlıklı doku yenilenme hızının çarpıcı biçimde azalmasına neden olur [146]. Sonuç olarak, yaşlı doku mikro-ortamı, SASP ile ilişkili fibroblastlar gibi yaşlanan hücreleri biriktirir ve immünosupresif miyeloid türevli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler) ve T düzenleyici hücreler gibi immün infiltratların infiltrasyonunu kazanır. MDSC'ler, arginaz 1, TGF'nin salgılanması yoluyla T hücrelerini baskılayan miyeloid kökenli hücrelerin heterojen bir popülasyonudur.β ve reaktif oksijen türleri (ROS), T düzenleyici hücrelerin bağışıklık sistemindeki diğer hücreleri düzenleme veya baskılamada rolü vardır ([147]'de gözden geçirilmiştir). Doku mikroçevresindeki bu değişikliğin kanser gibi patolojik durumların gelişimini teşvik edebileceği ve bağışıklık sistemi tarafından azalmadan kanser hücrelerinin genişlemesine izin verebileceği öne sürülmüştür. Gerçekten de, kronik yaralanma durumunda, bağışıklık sisteminin bu yumuşaklığının veya bağışıklık denetiminin bozulmasının, örneğin yaşlanmış hücrelerin birikmesine izin vererek benzer etkilere sahip olması kesinlikle mümkündür. Ek olarak, efektör T hücrelerinin, NK hücrelerinin, makrofajların ve dendritik hücrelerin immüno-yaşlanmasının, sitotoksik aktivitelerinde dramatik bir azalmaya ve yaşlı bir tümörü teşvik eden mikro-ortam içinde infiltrasyona yol açtığı bilinmektedir [148]. Bu, yaşlı insanlarda ([149]'da gözden geçirilmiştir) immünosupresif bir fenotipe katkıda bulunabilecek immünosupresif M2 makrofajlarında ve N2 nötrofillerinde sistemik artışlar olduğu gözlemiyle desteklenmiştir. Bu, yazarların yaşlanan hücrelerin bir birikimini ve ayrıca artan sayıda MDSC ve düzenleyici T hücresi gözlemlediği fibroblastları hızlandıran stromal destekli tümörijenez (FASST) faresi kullanılarak bir yaşlanma indüksiyon modelinde gösterilmiştir. daha genç bir doku mikroçevresinde gözlenir. Ayrıca, sağlıklı farelerde MDSC'lerin ve T reg hücrelerinin sayısındaki bu artışın, yaşlanan hücre popülasyonlarına bitişik olduğu ve esas olarak IL-6'nın salgılanmasından kaynaklandığı bulunmuştur [148]. Ayrıca, perforinin silinmesi (Prf1), yaşlanan hücrelerin immün sürveyansının önemli bir bileşeni, karaciğerde yaşlanan hücrelerin birikmesine [150] ve ileri yaşla birlikte birikimde genel bir artışa yol açarak kronik inflamasyon, fibrozis ve doku hasarına neden olur [117]. Bu nedenle, doğal yaşlanma süreci sırasında genç farelere karşı yaşlı farelerde bu geçici SASP ve yaşlanan hücre temizleme süreci, sırasıyla yaşlanma programının ortaya çıkması ve yaşlanan hücrelerin akut ve kronik yaralanmada temizlenmesi/birikimi döngüsü ile çok açık benzerlikler gösterir. .

Yaşlanan ve apoptotik hücrelerin makrofajlar tarafından düzenlendiği iyi karakterize edilmiş bir mekanizma, onların 'beni ye' sinyalleri aracılığıyladır. Bununla birlikte, yaşlanan hücreler sıklıkla, NF'nin yukarı regülasyonunun aracılık ettiği bir hücre yüzeyi proteini olan 'beni yeme' sinyali CD47'yi ifade eder.κB, inhibitör reseptör sinyal düzenleyici protein alfaya (SIRP) bağlanarak makrofajlar tarafından fagositozu bozanα) makrofajların hücre yüzeyinde bulunur. Tersine, yaşlanmış hücreler de hücre yüzeylerinde MHC sınıf II moleküllerinin ekspresyonunu artırıyor gibi görünmektedir, bu da CD4+ T hücreleri tarafından tanınmalarına yardımcı olur [123,132]. Ayrıca, son zamanlarda yaşlanmış hücrelerin hücre yüzeylerinde oksitlenmiş bir vimentin formu eksprese ettiği ve sonunda kan dolaşımına salındığı tespit edilmiştir, bu da oksitlenmiş proteinlerin hümoral doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından tanınabildiğini düşündürmektedir. Bu, bu tür proteinlerin 'beni ye' sinyalleri gibi davranarak yaşlanma-gözetim mekanizmasının bir parçasını oluşturduğunu ve bu sürecin yaşla birlikte bozulabileceğini düşündürmektedir [133]. Modifiye edilmiş vimentinin, apoptotik nötrofiller [151-153] ve T hücreleri [154] dahil olmak üzere bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde ifade edildiği zaten bilinmektedir, bu da sonunda makrofajlar tarafından eliminasyona yol açar [155]. Ek olarak, apoptotik hücrelerin yüzeyinde bulunan radyasyona bağlı proteinlerin, komşu fagositlerin yüzeyinde bulunan vimentin ile etkileşime girerek makrofajlar tarafından uzaklaştırılmasına yol açabileceği bulunmuştur [155]. Makrofaj fagositik kabiliyetini ve ardından yaşlanan hücre klirensini düzenleyen mekanizmaları anlamak, rejenerasyona yardımcı olmak ve sağlık süresini iyileştirmek için gelecekteki terapötik yaklaşımları geliştirmek için hayati derecede önemli olacaktır.

Yaşlanmış hücreler ayrıca proteinlerin doğrudan transferi yoluyla komşu hücrelerle iletişim kurabilir. 2015 yılında Biran tarafından gösterildi. ve diğerleri [130], proteinlerin NK ve T hücrelerine transfer edildiğini ve bu işlemin, yaşlanan hücrelerin NK hücreleri tarafından immün gözetimi ile kolaylaştırıldığını ve bunun da onların aktivasyonu ve artan sitotoksisite ile sonuçlandığını söyledi. Protein transferi, kesinlikle hücre-hücre temasına ve CDC42 tarafından düzenlenen aktin polimerizasyonuna bağlıydı ve kısmen sitoplazmik köprüler aracılık etti. Bu, yaşlanan hücrelerin hücre içi protein transferini komşu hücrelerde yaşlanmayı indüklemek veya hatta belki de hayatta kalmayı teşvik etmek için kullanma olasılığını yükseltir. Ayrıca, yaşlanan ve yenileyici veya destekleyici hücreler arasında moleküler aracıların hücre-hücre transferine izin vererek bu işlemin rejenerasyon için önemli olması mümkündür. Gerçekten de, yazarlar, normal hücrelerle karşılaştırıldığında, yaşlanan hücrelerin, bağışıklık hücreleri tarafından kendi kendini yok etmelerini düzenlemek ve epitel hücreleri ile iletişim kurmak için tercihen hücreler arası protein transferini (IPT) kullandığını bulmuşlardır. Bunu desteklemek için, çeşitli başka çalışmalar, IPT'nin nihai olarak hücre sağkalımını destekleyen bağışıklık tepkilerini hem başlatmak hem de modüle etmek için kullanıldığını göstermiştir [156-158]. Yaşlanma ve rejenerasyon/onarım sırasında makrofajlar ve diğer bağışıklık hücreleri arasındaki materyal transferini kapsamlı bir şekilde belirlemek için daha fazla araştırma gereklidir. Çözünür proteinlerin ve eksozomal kargo SASP faktörlerinin proteomik veri tabanının yakın zamanda yayınlanması, şüphesiz hücre iletişimi ve yaşlanmanın daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına yol açacaktır [14].

Yaşlanan hücrelerin ve makrofajların veya bağışıklık sisteminin rejenerasyon ve onarımdaki rolü hakkında daha fazla şey bilinmekle birlikte, birçok açık soru var. Örneğin, makrofajların kendilerinin yaralanma bağlamında yaşlanıp yaşlanmayacağı ve bunun yaşlanmış hücrelerin birikmesine katkıda bulunup bulunmayacağı hala belirsizdir. Gerçekten de, bağışıklık sistemine verilen hasar, yaşlanan hücrelerin temizlenmesinde başarısızlığa yol açarken, dokularda kalıcılıklarına katkıda bulunurken, bu tür bir bağışıklık yetmezliği kısmen bağışıklık yaşlanması nedeniyle olabilir ve bağışıklık hücresi işlev bozukluğuna yol açabilir.. salon ve diğerleri [128] daha önce makrofajlarda p16 INK4a ve Sa-β-Gal ekspresyonunun gözlemlendiğini bildirmiş, bu da yaşlanan hücrelerin bağışıklık hücrelerine yaşlanmayı yayabileceğini düşündürmüştür. Ancak yazarlar daha sonra bu belirteçlerin ekspresyonunun yaşlanmanın yayılmasından kaynaklanmadığını, bunun yerine immün uyaranlara verilen fizyolojik bir yanıtın parçası olarak kazanıldığını bildirmiştir [134]. Bu, p16 INK4a'nın makrofaj polarizasyonunda yer aldığına dair raporlarla tutarlıdır [135]. Bu nedenle, bağışıklık hücrelerinin yaralanma veya hastalık sırasında yaşlanıp yaşlanmadığı daha fazla araştırma gerektirir, ancak bağışıklık hücrelerinin, yaşlanan hücre birikimine katkıda bulunduğu bildirilen, bağışıklık yaşlanması olarak bilinen fonksiyonda ilerleyici bir düşüşe uğradığı bildirilmiştir [159,160]. Ayrıca, makrofajlar yaşlanırsa, diğer yaşlanmış hücreler de dahil olmak üzere hedef hücreleri temizleme yeteneklerini hala korurlar mı? Durum buysa, makrofajların, özellikle yaşlanmış makrofajların bir pro-inflamatuar ortamı teşvik ettiği tespit edilirse, immüno-yaşlanma da dahil olmak üzere 'iltihaplanma' sürecine katkıda bulunması muhtemeldir. Ayrıca, yaralanma sırasında işlevlerinde ve/veya fenotipinde değişikliklere neden olan makrofajların hasar gördüğü diğer mekanizmaları anlamak da terapötik yaklaşımlar düşünülürken önemli olacaktır.

4.6. Yaşlanmış hücre birikimi ve patolojisi

Diğer öne çıkan sorular arasında, doku işlevsiz hale gelmeden önce yaşlanan hücrelerin birikmesi gereken bir "devrilme noktası" olup olmadığı ve makrofajların yaşlanan hücreleri temizleyemediği noktada benzer bir sürecin gerçekleşip gerçekleşmediği yer alıyor. Daha önce bahsedildiği gibi, makrofajların yaşlanan hücrelerle etkileşime girdiği spesifik mekanizmalar açıklığa kavuşturulmamıştır. Bu etkileşimleri yöneten ve makrofaj fonksiyonunu düzenleyen moleküler mekanizmaları anlamak, tedavilerin ilerlemesi ve kronik hastalıkların anlaşılması için kritik olacaktır. İmmün sürveyanstan kaçınmak için yaşlanan hücrelerin CD4+ T hücreleri ile etkileşimine paralel olarak, makrofajlar ve yaşlanan hücreler arasında benzer mekanizmaların var olup olmadığını daha fazla karakterize etmek faydalı olacaktır. Son olarak, çeşitli çalışmalar yaşlanma programının farklı bileşenlerinin rejeneratif yanıttaki rolünü bireysel olarak belirtmiş olsa da, bu süreçleri birbirine bağlayan kapsamlı bir çalışma yapılmaya devam etmektedir. Geçici SASP, rejenerasyon için faydalı ve sürekli SASP sinyali, yaşlanan hücre birikimini teşvik ederken, SASP'nin onarım/rejenerasyondaki 'dalgaları', bu sürecin zararlı hale geldiği nokta ve bu yanıtı yöneten kesin mekanizmalar hakkında kapsamlı bir çalışma ve birbirleriyle nasıl etkileşime girdikleri hala eksik.

5. Doku rejenerasyonu/onarımı için makrofajların terapötik manipülasyonu

Önceki bölümlerde ele alındığı gibi, makrofajların doku homeostazını sürdürmedeki, yaşlanan hücreleri temizlemedeki ve yenilenmeyi desteklemedeki rolü daha iyi kurulmaya başlandı. Makrofajların bu süreçlerdeki doğuştan gelen rolü nedeniyle, yaşlanan hücre birikimiyle ilgili hastalıkları/yaşa bağlı patolojileri tedavi etme fikri, makrofaj işlevini manipüle etme alanına girer. Bu tür fikirler arasında Alzheimer hastalığı [161], miyokard enfarktüsü [162], kanser [163] ve romatoid artrit gibi inflamatuar hastalıkların [164] makrofaj tedavisi ile tedavi edilmesi yer alır.

5.1. Makrofaj mühendisliği yaklaşımları

Terapötik bir yaklaşım elde etmenin bir yöntemi, makrofajları, yaşlanan hücrelerin yüzeyinde bulunan "beni yeme" sinyallerini görmezden gelmek için mühendislik yapmaktır. Daha önce belirtildiği gibi, CD47-SIRPα axis, yaşlanan hücrelerin bağışıklık sistemi tarafından çıkarılmasını önlemesine izin verir, bu nedenle, bu ekseni bloke etmek, yaşlanma ve yaralanmada yaşlanan hücrelerin birikmesine karşı etkili bir tedavi olabilir. Bu ekseni hedefleyen moleküller halihazırda geliştirilmiştir ve bispesifik hedefleme ajanlarının yanı sıra CD47'yi ve ayrıca spesifik olarak SIRPa'yı hedefleyenleri içerir. Bu ajanların kullanımı, anti-CD47 antikorlarının şu anda klinik deneylerde olduğu kanserde iyi karakterize edilmiştir [111]. Makrofajların CD47–SIRPa eksenini bloke etmedeki rolü göz önüne alındığında, makrofajların CD47'yi hedefleyecek şekilde tasarlanması etkili olabilir. Örneğin, CAR-T hücrelerine benzer şekilde, Fagositoz için Kimerik Antijen Reseptörleri (CAR-P'ler) spesifik hedefleri fagosite etmek için tasarlanmıştır ve CD47'yi hedefleyen mühendislik makrofajlarının etkili bir anti-tümör tedavisi olabileceği öne sürülmüştür [111]. Gerçekten de, bu makrofajların kullanımı, yaralanmayı takiben kronik yaşlanmış hücre birikiminin temizlenmesinde etkili olabilir.Bununla birlikte, terapötik kullanım için CD47-SIRPa ekseninin manipülasyonu konusunda, fare çalışmalarında gösterilen CD47-SIRPa etkileşimlerinin tamamen veya verimli bir şekilde insana çevrilemeyeceği konusundaki fikir birliğini içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan endişeler vardır [165]. CD47'nin kümelenmesinin CD47 ve SIRPa arasındaki etkileşimi de etkileyebileceğini ve anti-CD47 bloke etmeyen antikor 2D3'ün CD47 kümelenmesini [166,167] ve CD47'nin SIRPa'dan bağımsız olan, bunun yerine SIRPγ üzerinde etkili olan önemli işlevlerini arttırdığını veya T hücreleri üzerinde potansiyel hedef dışı etkilere yol açan Trombospondin 1 (TSP1) [168,169]. Diğer bir olasılık, 'beni ye' sinyallerini artırarak makrofajların fagositik kapasitesini arttırmaktır. Fagositik hücreler üzerindeki yutma reseptörlerinin aktivasyonu için gerekli bir ligand olan 'beni ye' sinyali calreticulin'in hatalı ekspresyonu, eferositoza karşı hücresel direnç ile sonuçlanır ve apoptotik hücreler komşu makrofajlar tarafından temizlenemez [170]. Yaşlı ve kanserli hücrelerin bir kısmı, makrofaj tarafından salgılanan kalretikülin tarafından 'işaretlenmeye' duyarlıdır ve daha sonra dokudan temizlenir [171]. Bu nedenle, yaşlanan hücreler üzerinde calreticulin'in aşırı ekspresyonu, fagositozu ve dokudan makrofajlar tarafından klirensi arttırmanın bir yolunu sağlayabilir. Üçüncü bir seçenek, allojenik makrofajların kullanımını veya genç donörlerden indüklenmiş pluripotent kök (IPS) hücre kaynaklı makrofajların uygulanmasını içerir [172], ancak genç makrofajların daha iyi fagositotik yeteneğe sahip olup olmadığı açık değildir, bazı çalışmalar yaşla birlikte azalmış yetenek bildirmiştir [172]. 173], diğerleri ise hiçbir fark bildirmemiştir [174]. Ayrıca, farklılıkların türetildikleri dokuyla ve dokuda yerleşik mi yoksa infiltre mi olduklarıyla ilgili olduğu görülmektedir [175]. Bu nedenle, makrofaj hedefleme, yaşlanan hücrelerin temizlenmesi için terapötik bir seçenek olabilir. canlıda.

5.2. Senolitikler

Yaşlanan hücreleri temizlemenin alternatif bir yolu, senolitik olarak bilinen yaşlanan hücreleri öldüren ilaçların kullanılmasıdır. Apoptoz yolunda yer alan proteinleri (BCL-xL ve BCL-2) hedefleyerek çalışan ABT-263 gibi senolitik ilaçlar kullanılarak yaşlanan hücrelerin çıkarılmasının, yaşlanan hücrelerin çıkarılmasında başarılı olduğu gösterilmiştir. laboratuvar ortamında ve canlıda [73,176]. Özellikle, anti-apoptotik proteinler BCL-xL ve BCL-2 aracılığıyla sinyal veren ABT-263'ün, fare modellerinde yaşlanan hücrelerin ortadan kaldırılmasında etkili olduğu kanıtlanmıştır [73,177] ve şu anda kanser hastalarında [178] faz 1 klinik deneylerinden geçmektedir. . Ayrıca, sadece BCL-2 ailesi üyelerini değil, aynı zamanda HIF-la, PI3-kinaz ve p21 ile ilişkili anti-apoptotik yolakları da hedefleyen dasatinib artı kersetin (DQ), idiyopatik pulmoner hastalarda fiziksel işlev bozukluğunu iyileştirmede etkili olduğunu kanıtlamıştır. fibrozis (İPF) hastaları [180]. Bununla birlikte, büyük ölçüde özgüllük, biyoyararlanım ve bunların veriliş yollarının eksikliğinden dolayı, senolitiklerin kullanımıyla ilgili sınırlamalar devam etmektedir. Gerçekten de, makrofajların kendilerinin yaralanma bağlamında yaşlandığı tespit edilirse, makrofajların yanı sıra diğer hücreleri de hedefleyebilecekleri dahil etmek için senolitikler üzerindeki çalışmaları birleştirmek gerekli olabilir. Alternatif olarak, makrofajlarda "daha genç" bir fenotipi teşvik etmek için gen ağlarını aktive eden bir terapi gerçekçi bir seçenek sağlayabilir. Bu, makrofajların doku onarımı için gerekli rejenerasyona izin veren bir ortamın oluşturulmasında oynadığı kritik rol nedeniyle özellikle önemlidir.

Daha önce bahsedildiği gibi, senolitiklerin yaşlanan hücreleri öldürmede etkili olduğu kanıtlanmış olsa da, özellikle yaşlanma programının heterojen doğası göz önüne alındığında geniş spektrumlu aktiviteyi korurlar. 2020 yılında Cai ve diğerleri [181], yaşlanan hücrelerin iyi belgelenmiş bir belirteci olduğuna inanılan, β-galaktosidaz (β-Gal) aktivitesi ile spesifik olarak aktive edilen SSK1 adında yeni bir ön ilaç geliştirdi. Ön ilacın, yaşlanan hücreleri ortadan kaldırdığı ve ayrıca düşük dereceli iltihabı yeniden oluşturduğu ve bazı fonksiyon ölçütlerini geri kazandırdığı gösterildi. Bu yeni ilaç bu nedenle çok çeşitli hücre tipleri ve dokularda yaşlanan hücrelerin silinmesi için daha seçici bir yöntemi temsil eder [181]. Genel olarak yaşlanan hücrelerin sayısını azaltmaya ek olarak, ön ilacın, iltihapla ilişkili sitokinlerde bir azalmanın eşlik ettiği yaralı akciğerlerde ve yaşlı karaciğerlerde SA-β-Gal pozitif makrofajların sayısını azalttığı bulundu. Bu, makrofajların kendilerinin çıkarılmasının faydalı olabileceğini düşündürmektedir. Burada Hall tarafından daha önce bahsedilen çalışmaya dikkat çekmek önemlidir. ve diğerleri yazarların, tamamen p16 INK4a ve β-galaktosidaz belirteçlerinin ekspresyonu nedeniyle genç farelerde yaşlanmış makrofajların belirgin olduğunu bildirdiği [128]. Bununla birlikte, bu belirteçlerin ifadesi daha sonra makrofaj polarizasyonu ve yanıtının belirteçleri olarak tanımlanmıştır [134]. Önemli olarak, bu, bağışıklık hücrelerinde yaşlanmanın tanımlanması için daha iyi yöntemlere olan ihtiyacı vurgulamaktadır. Ayrıca, yaşlanan hücrelerin belirli bir evrensel belirteci olmadığından ve dinamik yapıları nedeniyle, belirteçleri zamanla değişebildiğinden, yalnızca yaşlanan hücreleri hedeflemeyi amaçlayan herhangi bir ilacın özgüllüğü sorunludur.

5.3. Genetik mühendisliği yaklaşımları

Makrofajların ortadan kaldırılması ciddi sonuçlara yol açma eğiliminde olduğundan, alternatif bir yaklaşım, belirli fenotipleri indüklemek için gen ekspresyonlarını değiştirmektir. Bu, makrofajların inflamatuar bir fenotipe doğru polarizasyonunda yer alan, örneğin iyileşmeyi önleyen ve inflamasyonu destekleyen IRF5 gibi belirli transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu içerir. Bu nedenle, daha düşük IRF5 seviyelerini ifade etmek için makrofajları manipüle etmek umut verici bir strateji olabilir [182]. Ayrıca, lipozomlar gibi dağıtım yöntemleri yoluyla mikroRNA'ların veya diğer moleküllerin verilmesi, daha fazla araştırmaya değer olan genetik manipülasyon için umut verici bir yöntem olabilir [183,184].

Genetik manipülasyonla ilgili olarak, yaşlanmanın henüz derinlemesine araştırılmamış ilginç bir yönü, epigenetik düzeyde gen ekspresyonunun düzenlenmesidir. Rejeneratif tıpta ilginç bir fikir, pluripotens faktörlerinin, hücre döngüsüne yeniden girişi teşvik etmek ve gen ekspresyon profillerini değiştirmek için yaşlanmış hücrelerde eksprese edilebilmesidir. Buna ek olarak, yeniden programlamayı teşvik etmek için epigenetik faktörlerin kullanımına ilgi vardır, çünkü yaşlanan hücreler, proliferasyonu teşvik eden genleri kararlı bir şekilde susturduğu ve aynı zamanda SASP'yi aktive ettiği düşünülen baskılayıcı bir kromatin konfigürasyonu sergiler. Özellikle, H3K27me3 gibi histon modifikasyonları, yaşlanmış hücrelerde SASP'nin yukarı regülasyonu ile ilişkilendirilmiştir [185]. İlginç bir şekilde, yakın tarihli bir çalışmada, yaşlanma programının aktivasyonunun, SASP genlerinin yanında bulunan yeni aktive edilmiş süper arttırıcıları aktive eden transkripsiyonel ve epigenetik bir düzenleyici olan BRD4'ü işe alarak epigenetik peyzajın yeniden şekillenmesine yol açtığı da gösterilmiştir [186 ]. Ek olarak, BRD4'ün SASP ve parakrin sinyalleme ve yaşlanma immün sürveyansında kritik olduğu bulundu. Önemli olarak bu çalışma, hücrelerin parakrin immün aktivasyonu ve bir tümör baskılayıcı immün gözetim programı için gerekli olan immün modülatör genleri nasıl aktive edebildiğini ortaya koydu. Bu, yaşlanan hücrelerin homeostaz sırasında düzenlenme şeklini gösterebilir ve rejenerasyon için hedefler sağlayabilir. Gerçekten de, BRD4'ün inhibisyonu, bağışıklık hücrelerinin, malign öncesi yaşlanan hücreleri hedefleme ve ortadan kaldırma yeteneğini bozar. laboratuvar ortamında ve canlıda [186], bu yaklaşımın etkinliğini önermektedir.

5.4. epigenetik hedefleme

Makrofaj genetik mühendisliğini tamamlamak için, yaşlanmış hücrelerde kromatin üzerinde etkili olan epigenetik enzimleri hedeflemek, aynı zamanda daha genç bir morfoloji ile ilişkili gen düzenleyici ağları açmak için etkili bir yaklaşım olabilir ve SASP'nin düzenlenmesine katkıda bulunabilir. Bu yaklaşım umut vericidir, çünkü 'ana düzenleyicilerin' tanımlanması yoluyla, küçük alt kümelerin manipülasyonu yerine çok sayıda karmaşık şekilde birbirine bağlı genlerin ve gen ağlarının düzenlenmesine izin verir. Gerçekten de, yaşlanan hücrelerin, çoğu SASP'nin bir parçası olarak karakterize edilen hücresel savunma ve inflamatuar yanıtta yer alan genlerin ekspresyonunu indüklemek için epigenetik manzarayı yeniden şekillendirdiği bilinmektedir [17]. Ayrıca, epigenetik düzenlemedeki değişiklikler, Menin'de histon asetilasyonunu teşvik ettiği için immüno-yaşlanma ile ilişkilendirilmiştir. Bach2 lokus, böylece T hücresi yaşlanmasını ve ardından immüno-yaşlanmayı baskılar [187]. Aslında bu yaklaşım aynı zamanda makrofajlarla da ilgilidir ve makrofaj polarizasyonunu değiştirmede başarılı olabilir.

5.5. Makrofaj davranışını değiştirme

Makrofajlardaki fagositoz, reseptör sinyallerinin aktivasyonu ve inhibisyonu ile düzenlenir. Makrofajların reseptörlerini aktive etmek, 'yeme' sürecini indükleyen bir fagositik sinyal gönderir. Önemli olarak, rejenerasyon/onarım amacıyla yaşlanan hücreleri/makrofajları hedeflerken, bu sürecin dikkatli, zamanında ve dengeli manipülasyonu yoluyla muhtemelen optimal bir sonuca ulaşılacağını belirtmek önemlidir. Gerçekten de literatür, onarımın erken evrelerinin başlatılmasında yaşlanan hücrelerin ve onarımın ilk geçici 'dalgasında' bu hücreleri temizlemede makrofajların önemli bir rolüne işaret etmiştir. Yakın zamana kadar, çözünür SASP'nin iki farklı fonksiyonel aşamaya sahip olduğu tanımlanmamıştı, birinci aşama, TGFβ tarafından zenginleştirilmiş oldukça anti-inflamatuar bir aşamaydı. Bu nedenle, önceki çalışmalarda [188] gösterildiği gibi bu sürecin inhibisyonunun onarım üzerinde olumsuz etkileri olması muhtemeldir. Bununla birlikte, yaşlanan hücrelerin biriktiğinin bulunduğu daha sonraki noktalarda makrofajların aktivasyonunun faydalı olması muhtemeldir. Gerçekten de, farklı organ sistemlerinde müdahalenin gerekli olduğu/en etkili olduğu zaman noktalarını belirlemek, etkili tedaviler geliştirmenin en zorlu yönlerinden biri olacaktır.

6. Sonuç, açık sorular ve bakış açıları

Yaşlanmanın yalnızca yaşlanmanın doğal bir sonucu olduğu konusundaki ilk düşüncelerden, yaşlanmanın ve insan hastalıklarındaki rolüne ilişkin anlayışımız büyük ölçüde gelişmiştir. Artık yaşlanma programının, mevcut bilgi kapsamımızın ötesinde, özellikle doku rejenerasyonu ve onarımında daha karmaşık rollere sahip olduğunun farkındayız. Ayrıca, makrofajların onarım ve rejenerasyondaki kritik rolü, yaralanma sırasında iyi bildirilen rolleri nedeniyle son on yılda gösterilmeye başlandı. Bununla birlikte, bugüne kadar, makrofaj fonksiyonunu doğrudan etkileyen yaşlanma programının oldukça heterojen doğası ile karmaşıklaşan, farklı organ sistemlerinde yaralanmayı takiben yaşlanan hücrelerin düzenlenmesindeki spesifik rolleri ile ilgili birçok soru kalmaktadır. Bu nedenle, terapötik araçlar için yaşlanmayı hedefleyebilmek için, aşağıdakiler gibi bir dizi açık sorunun ele alınması gerekir. (i) Yaşlanmış hücreler makrofajlarla nasıl etkileşir ve bu, rejeneratif tepkinin farklı fazlarında veya "dalgalarında" nasıl değişir? (ii) Mikroçevredeki değişiklikler makrofajlarda epigenetik/genomik/fenotipik değişiklikleri nasıl tetikler? (iii) Makrofajlar onları temizleyemeden önce yaşlanan hücreler hangi noktada birikmek zorundadır veya yaşlanan hücreler ne zaman bağışıklık sistemi tarafından atılımdan kaçmaya başlar? Önemli olarak, bu soruları yanıtlamak, yaşlanan hücrelerin ve makrofajların yaralanma ve onarım bağlamında nasıl uyum içinde hareket ettiğini daha iyi aydınlatacak ve terapötik araçlar için yaşlanan hücreleri hedef alan tedavilerin geliştirilmesine rehberlik edecektir.


Böbrek hastalığı: Senolitik ilaçlarla insanlarda yaşlanan hücre yükü azaltılır

Küçük bir güvenlik ve fizibilite klinik denemesinde, Mayo Clinic araştırmacıları ilk kez yaşlanan hücrelerin "senolitikler" adı verilen ilaçlar kullanılarak vücuttan uzaklaştırılabileceğini gösterdiler. Sonuç sadece kan analizinde değil, aynı zamanda cilt ve yağ dokusu yaşlanan hücre bolluğundaki değişikliklerde de doğrulandı. Bulgular dergide görünüyor EBioTıp.

Diyabetle ilişkili böbrek hastalığı olan katılımcıları içeren bu deneme, Mayo tarafından yayınlanacak ikinci senolitik klinik çalışmasıdır, ancak Mayo araştırmacıları tarafından keşfedilen senolitik ilaçların insanlardan yaşlanan hücreleri çıkarabildiğini gösteren ilk denemedir. hayvanlar üzerinde yapılan çok sayıda çalışmada olduğu gibi.

Yaşlanan hücreler, yaşlanma ile birlikte ve kronik hastalıklardan etkilenen organlarda biriken arızalı hücrelerdir. Yaşlanan hücreler vücutta kalabilir ve kalp hastalığından kırılganlığa, demanslara, osteoporoza, diyabete ve böbrek, karaciğer ve akciğer hastalıklarına kadar birçok hastalığın yanı sıra yaşlanmanın özelliklerine katkıda bulunabilir.

"Yaşlı hücreler, hastalığa, yaralanmaya veya kanserli mutasyonlara yanıt olarak tüm memelilerde gelişebilir. Senolitik ilaçlar, kansere yol açabilecek yaşlanan hücrelerin oluşumunu engellemez. Ancak, bir kez oluştuktan sonra, yaşlanan hücreler kanser gelişimine katkıda bulunabilir, birden fazla Robert ve Arlene Kogod Yaşlanma Merkezi'nin kıdemli yazarı ve başkanı James Kirkland, MD, Ph.D., diyor.

Dr. Kirkland, "Farelerde senolitiklerle yaşlanan hücreleri hedefleyerek, birden fazla hastalığı geciktirebilir, önleyebilir veya tedavi edebilir ve kalan yaşam yıllarında sağlığı ve bağımsızlığı artırabiliriz" diyor. "Bu ilaçlar ve etkileri hakkındaki anlayışımızı artırdıkça, bir dizi insan hastalığı ve bozukluğu için faydalar olabileceğini umuyoruz."

Dokuz katılımcı üç gün boyunca dasatinab ve kersetin kombinasyonunu aldı. İlaçlar vücudu birkaç gün içinde temizlese de, yaşlanan hücreleri azaltma üzerindeki etkileri en az 11 gün boyunca belirgindi. Araştırmacılar bunun, senolitik ilaç kombinasyonunun insanlarda yaşlanan hücre yükünü önemli ölçüde azalttığını gösterdiğini söylüyor. Yaşlanmış hücreler, diyabetle ilişkili böbrek hastalığının yanı sıra son dönem böbrek yetmezliğinde de karakteristiktir. Araştırmacılar, hücreleri farelerden çıkararak, daha önce senolitiklerin insülin direncini, hücre fonksiyon bozukluğunu ve hastalığın ilerlemesine ve komplikasyonlara neden olan diğer süreçleri hafiflettiğini bulmuşlardı.

Senolitiklerin yaşlanmaya bağlı hastalıklar ve bozukluklar üzerindeki etkisi hakkında daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulurken, araştırmacılar ara sıra yapılan dozlamanın sonuçlarının sürekli ilaç verme zorunluluğundan kaynaklanan riskleri azalttığını söylüyorlar.


Bağışıklık sisteminin gençlik çeşmesi

İlaç tedavisi, yaşlı farelerin dokularından yaşlanan hücreleri ortadan kaldırır. Mavi boyama, akciğer ve karaciğer dokusundaki yaşlanmış hücreleri gösterir. İlaç tedavisinden sonra lekelenme miktarı önemli ölçüde azalır. Kredi: Weizmann Bilim Enstitüsü

Keşke bedenlerimizi genç, sağlıklı ve enerjik tutabilsek, yıllarımızın bilgeliğini elde ederken bile. Weizmann Bilim Enstitüsü'ndeki yeni araştırma, bu rüyanın gelecekte en azından kısmen elde edilebileceğini öne sürüyor. Moleküler Hücre Biyolojisi Departmanında Prof. Valery Krizhanovsky ve Dr. Yossi Ovadya tarafından yürütülen bu araştırmanın sonuçları geçtiğimiz günlerde yayınlandı. Doğa İletişimi.

Araştırma, bağışıklık sisteminin çok önemli bir faaliyette nasıl yer aldığına dair bir araştırmayla başladı: etrafta dolaştıklarında vücuda sorun yaratan eski, yaşlanmış hücreleri temizlemek. Yaşlanmış hücreler -tamamen ölü olmamakla birlikte fonksiyon kaybı veya onarılamaz hasara maruz kalıyorlar- iltihaplanmayı teşvik ederek yaşlanma hastalıklarına karışıyorlar. Araştırmacılar, bu bağışıklık aktivitesi için çok önemli bir genin eksik olduğu fareleri kullandılar. İki yılda (yaşlılar için, fareler için), bu farelerin vücutları, bu hücreleri uzaklaştıran genin bozulmamış olduğu farelere kıyasla daha fazla yaşlanmış hücre birikimine sahipti. Geni eksik olan fareler, kronik enflamasyondan muzdaripti ve vücutlarındaki çeşitli fonksiyonlar azalmış gibi görünüyordu. Ayrıca normal meslektaşlarından daha yaşlı görünüyorlardı ve daha erken öldüler.

Daha sonra, araştırmacılar farelere, bu hücrelerin vücuttan atılmasına katkıda bulunup bulunmayacağını görmek için, yaşlanan hücrelerin yaşlanma durumlarında hayatta kalmasına yardımcı olan belirli proteinlerin işlevini engelleyen bir ilaç verdiler. İlaçlar, yaşlanması, grubun bağışıklık sisteminde ortaya çıkardığı arızaların bir sonucu olan farelere ve farklı bir genetik hatadan erken yaşlanmaya maruz kalanlara uygulandı. Tedavi edilen fareler ilaca son derece iyi yanıt verdi: Kan testleri ve aktivite testleri gelişme gösterdi ve dokuları genç farelerinkine çok daha yakın görünüyordu. Bilim adamları yaşlanan hücreleri saydı, tedavi edilen farelerin vücutlarında çok daha azının kaldığını gördüler ve iltihaplanma belirtileri aradıklarında bunun da önemli ölçüde düşük olduğunu buldular. İlaçla tedavi edilen fareler daha aktifti ve ortalama ömürleri yükseldi.

Bilim adamları, özellikle bu işi yapmak için bağışıklık sistemini aktive etmenin yollarını bulmak için, insan vücudunu eski yaşlanmış hücrelerini çıkarmaya teşvik etmenin yollarını keşfetmeye devam etmeyi planlıyorlar. Gelecekteki deneyler teorilerinin doğru olduğunu kanıtlarsa, gerçekten "yaşlanma karşıtı" terapiler yaratabilirler.



Yorumlar:

  1. Bana

    Özür dilerim, ama ihtiyacım olan şey bu değil. Başka varyantlar var mı?

  2. Kurihi

    Bir hata yapıyorsun. Tartışmayı öneriyorum. Bana PM'de e -posta gönderin, konuşacağız.

  3. Kajilkis

    Blog süper, daha çok şey olurdu!

  4. Eda

    18. yüzyılı hatırlayacaksın

  5. Farhan

    parlamak

  6. Bick

    Müdahale ettiğim için özür dilerim, ama daha fazla bilgiye ihtiyacım var.



Bir mesaj yaz